As várias classes e isotipos de imunoglobulinas são distinguidas por sequências de aminoácidos unicas na região constante das cadeias pesadas, que conferem propriedades funcionais e estruturais especificas da classe. A estrutura das principais classes na forma secretada é a seguinte:
As propriedades moleculares e biológicas das diferentes classes podem ser sumariadas na seguinte tabela:
Isotipo Subtipos Cadeia H Cadeia L Concentração sérica (mg/mL)
Semi-vida sérica (dias)
Funções
IgA IgA1,2 Α (1 ou 2) Κ ou λ 3,5 6 Imunidade das mucosas
IgD Nenhum δ Κ ou λ Traços 3 Receptor de antigénios nas células B naive
IgE Nenhum ε Κ ou λ 0,05 2
Defesa contra parasitas helmintos, hipersensibilidade imediata IgG IgG1-4 γ (1, 2, 3 ou 4) Κ ou λ 13,5 23 Opsonização, activação do complemento, citotoxicidade mediada por células,
imunidade neo-natal, inibição por feedbcak das células B
IgM Nenhum μ Κ ou λ 1,5 5
Receptor de antigénios nas células B, activação do complemento
Imunoglobulina G (IgG)
A classe de imunoglobulinas G, a mais abundante no soro, constitui cerca de 80% do total de imunoglobulinas no soro. A molécula de IgG consiste em duas cadeias pesadas γ e duas cadeias leve κ ou λ. Existem quatro subclasses de IgG humana, distinguidas por diferenças na sequência da cadeia γ e numeradas de acordo com a diminuição das suas concentrações no soro:
As sequências de aminoácidos que distinguem as quatros subclasses IgG são codificados por diferentes genes CH, cujas sequências de DNA são 90%-95% homólogas;
As caracteristicas estruturais que distinguem estas subcalsses são o tamanho da região dobradiça e o numero e posição das pontes dissulfito entre as cadeias pesadas.
As diferenças subtis de aminoácidos entre subclasses de IgG afectam a actividade biológica das moléculas:
IgG1, IgG3 e IgG4 atravessam a placenta e têm um papel importante na protecção do feto em desenvolvimento;
IgG3 é o activador do complemento mais efectivo seguido por IgG1. IgG2 é menos eficiente e IgG4 não é capaz de activar o complemento;
IgG1 e IgG3 ligam receptores de Fc com elevada afinidade nas células fagociticas e, assim, medeiam a opsonização. IgG4 apresenta uma afinidade intermédia para receptores Fc e IgG2 apresenta uma afinidade extremamente baixa.
Imunoglobulina M (IgM)
As imunoglobulinas M correspondem a cerca de 5%-10% do total de imunoglobulinas séricas, com uma concentração sérica média de 1,5 mg/mL. Podemos ter duas formas de IgM:
IgM monomérica, com um peso moleculas de 180.000, é expressa com um anticorpo membranar nas células B;
IgM pentamérica é a forma secretada, na qual cinco unidades monoméricas são mantidas em conjunto por pontes dissulfito que ligam os dominios C-terminal das cadeias pesadas (CH4/CH4)
Na IgM pentamérica, as cinco subunidades monoméricas estão arranjadas com as suas regiões Fc no centro de um pentâmero e os dez locais de ligação ao antigénio na periferia da molécula. Cada pentâmero contem um polipéptido adicional designado cadeia J (joining), que se encontra ligado por pontes dissulfito a residuos de cisteina de duas das dez cadeias μ. Esta cadeia parece ser necessária para a polimerização do monómero para formar a IgM pentamérica, e é adicionada mesmo antes da secreção do pentâmero.
A IgM é a primeira classe de imunoglobulinas a ser secretada numa primeira resposta ao antigénio, e é também a primeira imunoglobulina a ser sintetizada nos recém-nascidos. Devido à sua estrutura pentamérica com 10 locais de ligação ao antigénio, a IgM sérica apresenta uma maior valência relativamente aos outros isotipos, tendo uma actividade biológica mais rápida:
Uma IgM é capaz de ligar 10 pequenas moleculas de haptenos, contudo, devido ao impedimento estéreo, apenas cerca de 5 moléculas de antigénios maiores se conseguem ligar simultaneamente;
Devido à elevada valência , a IgM pentamérica é mais eficiente do que outros isotipos na ligação a antigénios com vários epitopos repetidos, como particulas virais e eritrócitos, formando aglutinados e inactivando particulas virais mais rapidamente do que qualquer outro isotipo;
IgM é mais eficiente que IgG na activação do complemento, que requer duas regiões Fc em grande aproximação.
Devido ao seu elevado tamanho, a IgM não se difunde bem e, assim, é encontrada em concentrações muito baixas nos fluidos intercelulares. A presença da cadeia J pemite que as IgM se liguem a receptores nas células secretórias, que a transportam através de revestimentos epiteliais de modo a entrarem nas secreções externas que banham as superficies mucosas.
Imunoglobulina A (IgA)
Apesar das imunoglobulinas A constituirem cerca de 10%-15% das imunoglobulinas totais no soro, elas são a classe de imunoglobulinas predominantes nas secreções externas como o leite materno, a saliva, as lágrimas e o muco dos tractos broncal, genitourinário e digestivo. Assim, podemos ter dois tipos de IgA:
IgA sérica – existem principalmente como um monómero, mas formas poliméricas (dimeros, trimeros e alguns tetrameros) são por vezes observadas, todas contendo uma cadeia J;
IgA secretória – é a das secreções externas e consiste num dimero ou tetramero, uma cadeia J e uma cadeia polpeptidica designada componente secretório.
O componente secretório é derivado a partir do receptor que é responsável pelo transporte da IgA polimérica através da membrana celular, e a cadeia J é idêntica com aquela encontrada na IgM pentamérica, servindo para funções semelhantes facilitando a polimerização dos dois tipos de IgA:
O componente secretório é um polipéptido de 70.000 MW produzido pelas células epiteliais das membranas mucosas e consiste em cinco dominios Ig-like que se ligam a dominios da região Fc do dimero IgA;
Esta interacção é estabilizada por uma ponte dissulfito entre o quinto dominio do componente secretório e uma das cadeias da IgA dimérica.
A produção diária de IgA secretória é maior que a de qualquer outra classe de imunoglobulina. Os plasmócitos secretores de IgA estão concentrados ao longo da superficie das membranas mucosas e, todos os dias, um humano secreta 5g a 15g de IgA secretória nas secreções mucosas:
1. Estas células preferencialmente migram para tecidos subepiteliais, onde a IgA secretada se liga fortemente a receptores para moleculas imunoglobulinas poliméricas, que são expressos nas mucosas epiteliais e no epitélio glandular nas glândula mamárias, salivares e lacrimais;
2. Depois da IgA polimérica se ligar a estes receptores, o complexo IgA-receptor é transportado através da barreira epitelial para o lumen;
3. O transporte deste complexo envolve endocitose mediada por receptores e transporte directo das vesiculas através da célula epitelial para a membrana luminal, onde a vesicula se funde com a membrana plasmática;
4. O receptor é então clivado enzimaticamente da membrana e torna-se o componente secretório, que se encontra ligado e é libertado em conjunto com a IgA polimérica nas secreções mucosas. Os componente secretório mascara locais susceptiveis a clivagem por proteases na região dobradiça das IgA secretórias, permitindo que a molécula polimérica exista durante mais tempo no ambiente rico em proteases do muco que de outro modo não seria possivel. Este mecanismo de transporte é também usado pelas IgM pentaméricas, mas estas ultimas existem numa percentagem muito menor nas secreções mucosas.
As principais actividades biológicas das IgA são:
Função efectora importante nas superficies membranares das mucosas, que são os principais locais de entrada de organismos patogénicos;
Como são poliméricas, as IgA secretórias são capazes de ligar de modo cruzado antigénios com multiplos epitopos;
A ligação de IgA secretória a antigénios superficiais de virus e bactérias previne a ligação destes às células mucosas, inibindo a infecção virica e a colonização bacteriana;
Complexos de IgA secretória e antigénios são facilmente presos no muco e depois eliminados pelas células epiteliais ciliada do tracto respiratório ou pelos movimentos peristálticos do sistema digestivo;
O leite materno contem IgA secretória e muitas outras moléculas que ajudam a proteger o recem-nsacido contra a infecção durante o primeiro mês de vida. Como o sistema imune dos bebés não está completamente funcional, a amamentação tem um papel importante na manutenção da saude dos recém-nascidos.
Imunoglobulina E (IgE)
A potente actividade biológica das imunoglobulinas E permitiu que estas fossem identificadas no soro apesar da concentração sérica extremamente baixa (0,3 μg/mL). Estes anticorpos medeaim as reacções de hipersensibilidade imediata que são responsáveis pelos sintomas da febre do feno, asma, urticária e choque anafilático:
IgE liga-se a receptores Fc na membrana dos basófilos no sangue e dos mastócitos nos tecidos;
A ligação cruzados dos antigénios a moléculas IgE ligadas aos recepotres induz os basófilos e os mastócitos a translocarem os seus grânulos para a membrana plasmática e a libertarem o seu conteudo para o ambiente extracelular;
Como resultado, uma variedade de mediadores farmacologicamente activos são libertados e dão origem às
No entanto, a desgranulação dos mastócitos localizada induzida pelas IgE podem também libertar mediadores que facilitam a montagem de células necessárias para a defesa antiparasitica.
Imunoglobulinas D (IgD)
A classe de imunoglobulinas D apresenta uma concentração sérica de 30 μg/mL e constitui cerca de 0,2% das imunoglobulinas séricas totais. Em conjunto com as IgM, as IgD são as principais imunoglobulinas membranares expressas pelas células B maduras, e o seu papel na fisiologia das células B ainda está sob investigação.
Assim, podemos resumir as principais propriedades dos diferentes subtipos de imunoglobulinas na seguinte tabela:
Propriedade/Actividade IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 IgM IgE IgD
Peso molecular 150.000 150.000 150.000 150.000 150.000- 600.000 150.000- 600.000 900.000 900.000 150.000 Componente da cadeia pesada γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ
Nivel sérico normal
(mg/mL) 9 3 1 0,5 3,0 0,5 1,5 0,0003 0,03
Semi-vida sérica (dias) 23 23 8 23 6 6 5 2,5 3
Activa a via do
complemento clássica + +/- ++ - - - +++ - -
Atravessa a placenta + +/- + + - - - - -
Presente na membrana
cas células B maduras - - - + - +
Liga a receptores Fc nos
fagócitos ++ +/- ++ + - - ? - -
Transporte para as
mucosas - - - - ++ ++ + - -
Induz desgranulação
dos mastócitos - - - + -