A proliferação e diferenciação das células T naive requer sinais fornecidos por moléculas nas APCs, desigandas co-estimuladores, em adição a sinais induzidos por antigénios:
O sinal secundário para a activação das células T é designada co-estimulação porque funciona em conjunto com o antigénio para estimular a célula T;
Na ausência de co-estimulação, as células T que encontram antigénios não respondem e morrem por apoptose ou entram num estado de anergia.
A via co-estimulatória melhor caracterizada na activação das células T envolve a molécula de superficie CD28 das células T, que se liga às moléculas co-estimulatórias B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) expressas em APCs activadas:
CD28 fornece sinais que aumentam as respostas das células T a antigénios, incluindo sobrevivência celular, produção de citocinas como IL-2 e diferenciação de células T naive em células efectoras e de memória;
B7-1 e B7-2 são estruturalmente semelhantes a glicoproteinas de cadeia unica integrais da membrana, cada com dois dominios Ig-like extracelulares, apesar de na superficie celular a B7-1 existir como dimero e B7-2 como um monómero. As moléculas B7 são expressas principalemnte nas APCs, incluindo células dendriticas, macrófagos e linfócitos B. Estão ausentes ou são
O papel essencial dos co-estimuladores B7 na activação das células T foi estabelecido por vários tipos de experiências:
In vitro, populações purificadas de células T CD4+ respondem a antigénios secretando citocinas e proliferando quando o antigénio é apresentado pelas APCs que expressam moléculas B7 mas não quando o antigénio é apresentado por APCs que não expressam B7. Um anticorpo inactivador que se liga a CD28 é capaz de fornecer um sinal so-estimulador artificial e induzir as respostas das células T mesmo quando as APCs não apresentam moléculas B7;
Se uma população de células T CD4+ é cultivada com agentes que fazem cross-linking com TCR, como anticorpos anti-CD3, as células T produzem muito poucas citocinas e não proliferam. De novo, se um sinal so-estimulador adicional é fornecido por anitcorpos que se ligam a CD28, a célula T é capaz de responder. O sinal co-estimulatório fornecido pelo anticorpo anti-CD28 na ausência de sinal TCR não induz por si só a reposta das células T;
Ratinhos KO que não apresentam B7-1 e B7-2 são deficientes em respostas dependentes de células T à imunização com proteinas antigénicas.
A expressão de co-estimuladores é regulada e assegura que as respostas dos linfócitos T são iniciadas no momento e local adequado:
A expressão de co-estimuladores B7 é aumentada por produtos microbianos que se ligam a TLRs e por citocinas como IFN-γ produzidas durante as reacção imunes inatas a micróbios. A indução de co-estimuladores por micróbios e por citocinas da imunidade inata promove as respostas das células T a antigénios microbianos;
Em adição, células T activadas expressam CD40L na sua superficie, que se liga a CD40 expresso nas APCs e fornece sinais que aumentam a expressão de co-estimuladores B7 nas APCs.
De todas a potenciais APCs, as células dendriticas maduras expressam o niveis mais elevados de co- estimuladores e, como resultado, são os estimuladores mais potentes de células T naive (que são completamente dependentes da co-estimulação para activação). Os adjuvantes têm como papel estimular a expressão de co-estimuladores nas APCs e a ausência de co-estimuladores em APCs não activadas nos tecido normais contribui para a manutenção de tolerância a antigénios próprios. como tais APCs tecidulares são capazes de apresentar antigénios próprios a células T, a falta de expressão de co-estimuladores assegura que células T potencialmente auto-reactivas são sejam activadas e se tornem anérgicas.
Células T efectoras e de memória anteriormente activadas são menos dependentes da co-estimulação pela via B7:CD28 que as células naive. Esta propriedade das células efectoras e de memória permite que elas respondam a antigénios apresentados por várias APCs que possam residir em tecidos não-linfóides e que expressam menores niveis de B7. Assim, a diferenciação de células T CD8+ em CTLs efectoras requer co-estimulação mas CTLs efectoras são capazes de matar outras células que não expressam co- estimuladores.
Uma função essencial da via B7:CD28 é a produção de células T reguladoras:
Células T reguladoras são células T CD4+CD25+ que são capazes de suprimir a função das células T efectoras;
Uma grande proporção destas células desenvolvem-se no timo e são conhecidas como células T
naturalmente reguladoras;
O mecanismo bioquimico pelo qual interacções CD28:B7 promovem a activação das células T é incompletamente conhecido:
Sinais mediados por CD28 aumentam a produção de citocinas, especialmente o factor de crescimento de células T autócrino IL-2. Isto ocorrerá por uma combinação de transcrição aumentada e estabilização do mRNA de IL-2;
Ainda, sinais CD28 promivem a sobrevivência de células T, em parte por aumento da expressão da proteina anti-apotótica Bcl-x.
A via CD28:B7 de co-estimulação é o protótipo de uma familia muito maior de receptores e ligando que funcionam para estimular e inibir as células T.
Uma proteina designada ICOS (co-estimulador induzivel) é homólogo do CD28 e deve o seu nome ao facto de ser induzido nas células T após a activação. O ligando para ICOS é homólogo de B7-1 e B7-2. ICOS parece ser particularmente importante na estimulação da produção de certas citocinas, notavelmente IL-10, e na activação de células T efectoras previamente diferenciadas;
Uma proteina designada CTLA-4 (CD152) é também homóloga do CD28, liga-se a B7-1 e B7-2, e é expressa em células T activadas. As contrário do CD28, CTLA-4 funciona para terminar as respostas das células T e tem um papel importância da auto-tolerância e se for inibido a resposta das células T não termina.
Para elém desta via, a interacção de CD40L nas células T com CD40 nas APCs melhora a activação das células T. Isto ocorre porque o compromisso de CD40 nas APCs activa as APCs para as tornar mais potentes, talvez por aumentar a expressão de moléculas B7 e a secreção de citocinas como IL-2, que promove a diferenciação das células T. Assim, a via CD40 amplifica indirectamente as respostas das células T e não funciona como uma via de co-estimulação por si só:
Células T naive são activadas por complexos péptido- MHC em APCs previamente activadas por PAMPs em TLRs;
O reconhecimento do antigénio pelas células T em conjugação com a activação de CD28 induz a expressão de ligando CD40 (CD40L) nas células T activadas;
CD40L liga-se a CD40 nas APCs e estimula a expressão de moléculas B7 e a secreção de citocinas que activam as células T;
Assim, CD40L nas células T torna as APCs melhor APCs e as vias B7 e CD40 estimulam-se mutuamente.
Muitas outras moléculas superficiais das células T, incluindo CD2 e integrinas, fornecem sinais co- estimulatórios in vitro, mas o seu papel fisiológico em ratinhos e humano é menos claro.