O receptor de antigénios de células TH CD4+ e de células TC CD8+ restritas a MHC é um heterodimero
constituido por duas cadeias polipéptidicas transmembranares, designadas α e β, covalentemente ligadas por uma ponte dissulfito. Cada cadeia α e β é constituida por:
Um dominio Ig-like N-terminal variável (V);
Um dominio Ig-like constante (C);
Uma região transmembranar hidrofóbica;
A porção extracelular do heterodimero αβ é estruturalmente semelhante ao fragmento de ligação ao antigénio (Fab) de uma molécula Ig, que é construida pelas regiões V e C da cadeia leve e pelas regiões V e C da cadeia pesada.
As regiões V das cadeias α e β do TCR contêm pequenos segmentos de aminoácidos onde a variabilidade entre diferentes TCrs está concentrada e estes formam as regiões hipervariáveis ou determinantes da complementaridade (CDRs):
Três CDRs na cadeia α estão justapostas a três regiões similares na cadeia β para formar a parte do TCR que reconhece especificamente complexos péptido-MHC;
Uma quarta CDR encontra-se no dominio V da cadeia β, e esta não parece participar no reconhecimento de anti´genios mas é o local de ligação para produtos microbianos designados superantigénios.
Cada cadeia TCR é codificada por multiplos segmentos génicos que sofrem rearranjo somético durante a maturação dos linfócitos T. Nas cadeias α e β, a terceira região hipevariável é composta por sequências codificantes por segmentos de genes V e J (joining), no caso da cadeia α, ou segmentos V, D (diversidade) e J, no caso da cadeia β. Estas regiões CDR3 também contêm sequencias juncionais que são codificadas por nucleótidos adicionados, designados assim nuclótidos de regiões N e P. Assim, a maior parte da variabilidade dos TCRs está concentrada nas regiões CDR3.
As regiões C das cadeias α e β continuam em pequenas regiões dobradiça, que contêm residuos de cisteina que contribuem para pontes de dissulfureto que ligam as duas cadeias:
A dobradiça é seguida por porções transmenbranares hidrofóbicas e uma caracteristica não usual é a presença de residuos acidicos positivamente carregados, incluindo residuos de lisina (na cadeia α) ou um residuo de lisina e arginina (na cadeia β). Estes residuos interagem com residuos carregados negativamente presentes nas porções transmembranares de outros polipeptidos (CD3 e ξ) que fazem parte do complexo TCR;
Ambas as cadeias α e β apresentam caudas citoplasmáticas C-terminal com cerca de 5-12 residuos de comprimento. Estas regiões citoplasmáticas são muito curtas para traduzirem sinais, e moléculas fisicamente associadas com o TCR permitem esta transmissão do sinal.
Os TCRs e as moléculas Ig são estruturalmente semelhantes, mas existem várias diferenças significantivas entre estes dois tipos de receptores de antigénios:
O TCR não é produzido numa forma secretada, e não cumpre uma função efectora por si só. Por outro lado, ligando-se a complexos péptido-MHC, os complexos TCR iniciam sinais que activam as funções efectoras das células T;
Para além disso, ao contrário dos anticorpos, as cadeias TCR nas sofrem alterações de expressão da região C ou maturação de afinidade durante a diferenciação das células T.
Caracteristica ou função Anticorpo (imunoglobulina – Ig) Receptor da célula T (TCR)
Componentes Cadeias leve e pesada Cadeias α e β
Número de dominios Ig
Cadeia pesada – um dominio V, três ou quatro dominio C
Cadeia leve – um dominio V e um dominio C
Um dominio V e um dominio C em cada cadeia
Numero de CDRs Três em cada cadeia
Três em cada cadeia para ligação ao antigénio; quarta região hipervariável na cadeia β
Moléculas sinalizadoras associadas Igα e Igβ CD3 e ξ
Afinidade para o antigénio (Kd) 10-7-10-11 M (Ig secretada) 10-5-10-7 M
Alterações depois da activação celular Produção da forma secretada Alteração de isotipo Mutações somáticas Sim Sim Sim Não Não Não
Formas de antigénios reconhecidos
Macromoléculas (proteinas, polissacarideos, lipidos, ácidos nucleicos), pequenos péptidos; epitopos conformacionais e lineares
Péptidos apresentados por moléculas MHC nas APCs; epitopos lineares
Diversidade
Cada clone apresenta uma
especificidade unica; potencial para >109 especificidades distintas
Cada clone apresenta uma
especificidade unica; potencial para >1011 especificidades distintas
Reconhecimento de antigénios por Regiões variáveis (V) das cadeias leve e
pesada das Ig membranares Regiões variáveis (V) das cadeias α e β
Funções sinalizadoras mediadas por Proteinas (Igα e Igβ) das Ig associadas
à membrana Proteinas (CD3 e ξ) associadas com TCR
Funções efectoras mediadas por Regiões constantes (C) de Ig
secretadas TCR não apresenta função efectora
Papel do TCR αβ no Reconhecimento de Péptidos Antigénicos Associados a MHC
O local de ligação ao antigénio do TCR é formado pelos seis CDRs das cadeias α e β que estão espalhados para formar uma superficie de reconhecimento de complexos péptido-MHC. Esta estrutura é semelhante às superficies de ligação ao antigénio dos anticorpos, que são formadas por regiões V de cadeias leves e pesadas. Nas estruturas de TCR que foram analisadas em detalhe:
o TCR contacta com o complexo péptido-MHC numa orientação diagonal, encaixando entre os pontos altos das α-hélices MHC;
Em geral, o loop CDR1 das cadeias α e β do TCR estão posicionadas nas extermidades do péptido ligado, os loops CDR2 sobre as hélices da molécula MHC, e o loop CDR3 está posicionado sobre o centro do MHC associado;
As cadeias laterias de apenas um ou dois residuos de aminoácidos do péptido ligado ao MHC é que fazem contacto com o TCR.
A afinidade do TCR para complexos péptido-MHC é baixa, muito menor que a da maior parte dos anticorpos:
Nas poucas células T que foram analizadas em detalhe, a constante de dissociação (Kd) das
interacções do TCR com complexos péptido-MHC varia entre 10-5-10-7 M;
Esta baixa afinidade para a ligação especifica de antigénios e provavelmente a razão para a necessidade de moléculas de adesão para estabilizar a ligação das células T às APCs, permitindo que as respostas biológicas se iniciem.
A sinalização via complexos TCR parece requerer ligações prolongadas ou repetitivas a complexos peptido-MHC, o que também é promovido pela adesão estável entre as células T e as APCs. O TCR e as moléculas acessórias nas membranas plasmática das células T movem-se coordenadamente com os seus ligandos na membrana da APC para formar estruturas supramoleculares transients que são designadas sinapses imunológicas. A formação desta sinapse regula a tradução de sinal mediada pelo TCR.