Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número5

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

Revisão

Parasitoses

intestinais:

efeito

protetor

na

artrite

reumatoide?

夽

Sandra

Maximiano

de

Oliveira

a,∗

,

Ana

Paula

Monteiro

Gomides

b

,

Lícia

Maria

Henrique

da

Mota

b,c

,

Caliandra

Maria

Bezerra

Luna

Lima

d,e

e

Francisco

Airton

Castro

Rocha

f

a_Hospital_{Universitário}_de_Brasília_(HUB),_Brasília,_DF,_Brasil

b_Universidade_de_Brasília_(UnB),_Faculdade_de_Medicina,_Brasília,_DF,_Brasil

c_Universidade_de_Brasília_(UnB),_Programa_de_{Pós-Graduac¸ão,}_Faculdade_de_Medicina,_Brasília,_DF,_Brasil

d_Universidade_Federal_da_Paraíba_(UFPB),_João_Pessoa,_PB,_Brasil

e_Universidade_Federal_da_Paraíba_(UFPB),_Programa_de_{Pós-Graduac¸ão}_{Interdisciplinar}_em_Modelos_de_Decisão_e_Saúde,_João_Pessoa,_PB,

Brasil

f_Universidade_Federal_do_Ceará,_Faculdade_de_Medicina,_Fortaleza,_CE,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem16desetembrode2015 Aceitoem3deabrilde2016

On-lineem26dejunhode2016

Palavras-chave:

Artritereumatoide Parasitosesintestinais Imunomodulac¸ão

r

e

s

u

m

o

Aartritereumatoide(AR)éumadoençainflamatóriaautoimune,sistêmica,decurso pro-gressivo, caracterizadaporexuberantesinovitecrônica,quepodegerar deformidadese incapacidadefuncional,cujotratamentoprecoceminimizaodanoàsjuntas.Sua etiopato-geniaaindanãoestácompletamenteelucidada,mascompreenderespostasimunológicas comaparticipaçãodecélulasTauxiliares(Th1).UmaaparentemenorgravidadedaARem pacientesderegiõescommenorrendapoderiaestarassociadaamaiorprevalênciade para-sitosesintestinais,especialmenteashelmintíases.Arigor,umdesvionarespostaimune paraopredomíniodecélulasTauxiliares(Th2),decorrentedaexposiçãocrônicaa helmin-tos,modularianegativamenteainflamaçãoemdoentescomAR,elevariaamenorgravidade edanoarticular.Arevisãodeaspectosdainfluênciadarepostaimunológicanas parasito-sesintestinais,especialmenteashelmintíases,empacientescomartritereumatoideéo objetivodessetrabalho.

Intestinal

parasites

infection:

protective

effect

in

rheumatoid

arthritis?

Keywords:

Rheumatoidarthritis Helminthinfections Immunomodulation

a

b

s

t

r

a

c

t

Rheumatoidarthritis(RA)isasystemicautoimmuneinflammatorydisease,witha progres-sivecourse,characterizedbychronicsynovitisthatmayevolvewithdeformitiesand func-tionaldisability,andwhoseearlytreatmentminimizesjointdamage.Itsetiopathogenesis

夽

TrabalhodesenvolvidonoServic¸odeReumatologia,HospitalUniversitáriodeBrasília(HUB),Brasília,DF,Brasil.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:sandramaximianoo@gmail.com(S.M.Oliveira).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.04.002

(2)

isnotfullyelucidatedbutcomprisesimmunologicresponsesmediatedbyThelpercells (Th1).AnapparentminorseverityofRAinpatientsfromregionswithlowerincomecould beassociatedwithahigherprevalenceofgutparasites,especiallyhelminths.Strictly,ashift intheimmuneresponsetowardsthepredominanceofThelpercells(Th2),duetothechronic exposuretohelminths,couldmodulatenegativelytheinflammationinRApatients, resul-tinginlowerseverity/jointinjury.Theinteractionbetweentheimmunologicalresponsesof parasitichelminthsinrheumatoidarthritispatientsisthepurposeofthispaper.

Introduc¸ão

Aartritereumatoide(AR)éumadoençaautoimunesistêmica, inflamatória,decarátercrônicoeprogressivo,caracterizada pelocomprometimentosimétricodamembranasinovialdas articulaçõesperiféricas,comdanoedestruiçãoarticular.1_Sua

prevalênciaéestimadaem0,2-1%dapopulac¸ãobrasileira,2

compredomínioemmulheresemaiorincidêncianafaixade 30-50anos.1_É_uma_doenc¸a_{multifatorial,}_de_etiologia

desco-nhecida,comacontribuiçãodefatoresgenéticos(HLA-DR1 eHLA-DR4)eambientais(exposiçãoainfecçõesetabagismo, entreoutros)paraaperdadatolerânciaedanoorgânico.3_A

doença,senãoadequadamentetratada,podelevaràlimitação funcionalcomdeformidadesirreversíveisereduçãona expec-tativa devida.1 _O_impacto _da_AR_é_{significativo} _tanto_para

opaciente(morbimortalidadeepiorada qualidadedevida) comoparaasociedade(prejuízofuncional,comquedada pro-dutividadeemenorcapacidadedeparticipac¸ãonomercadode trabalho).2

As doenças parasitárias intestinais abrangem infecções causadasporprotozoáriosehelmintoscomgrande morbimor-talidade.Suaprevalênciaéestimadaem30%dapopulaçãodas Américas.4,5

Apesardamorbidadee,menoscomum,mortalidadeque podeestarassociadaàsparasitoses,especificamentenocaso de helmintíases, infestações subclínicas ocorrem, como a denunciaruma adaptação do hospedeiro ao parasita, con-tendo os danos e permitíndo a sobrevida de ambos. Essa adaptação parasita/hospedeiro está relacionada a compo-nentes da resposta imune inata e, no caso da resposta imuneadaptativa,aopredomínioderespostaTh2,commaior liberaçãodecitocinasditasanti-inflamatórias,comoas inter-leucinas(IL)4,10e13.5

Hárelatosdamenorprevalênciae/ougravidadedaARem populaçõesdaÁfricasubsaarianae,emnossomeio,embora abordepacientescomlúpuseritematososistêmico,umestudo emNatal/RNencontrougravidadesimilardepacientes lúpi-cos,comparadoscompopulaçõesderegiõescommaiorpoder econômico.6 _Mais _{recentemente,}_ao _se _estudarem _crianças

portadorasdeartriteidiopáticajuvenilemumcentro terciá-rionoEstadodoCeará,observou-sequecercadedoisterc¸os dospacientes podiamatingirremissão da doenc¸a se usas-semmetotrexatoe/ouleflunomida,mesmocompredomínio dosubtipopoliarticular,queteriapiorprognóstico.7_O_retardo

nodiagnósticoenoiníciodotratamentoeabaixa escolari-dadefamiliarerenda,queocorremnanossapopulac¸ão,são fatoresconsideradosagravantesdoprognósticoemdoenc¸as

autoimunes. Portanto, é curioso que a evolução em longo prazodessespacientessejanomínimosemelhante, senão menos grave, à encontrada em populações com melhores índices socioeconômicos. Essa boa resposta em pacientes potencialmentemaisgraves,quandocomparadacom casuís-ticasdepaísesricosdohemisférionorte,abreapossibilidade dequefatoresambientaisatuemnocursoclínicodedoenças autoimunes.

O objetivo deste trabalho é elucidar o potencial efeito protetor que a infecc¸ão concomitante por enteroparasitas, especialmenteoshelmintos,poderiaconferiraosdoentescom AR.Demaioajulhode2015foifeitarevisãodaliteraturapor meiodasbasesdedadosPubmed(1970-2015)eScopus,nos idiomasinglêseportuguês,comasseguintespalavras-chave: artritereumatoide,helmintíases,imunopatogeniaehipótese higiênica.

Imunopatogenia

da

artrite

reumatoide

A sinóvia ou membrana sinovial é considerada o tecido no qual se inicia e se perpetua o processo inflamatório naAR, ocorreminfiltradoinflamatório predominantemente mononuclear, hiperplasia da sinóvia e proliferação vascu-lar,associadaàproduçãodecitocinaspró-inflamatórias.Essa sinóviahiperplásicaconstituiopannussinovial,que,por inva-são do osso subcondral e da cartilagem subjacentes, bem como tendões e ligamentos, leva à destruição articular.3,8

Propõe-se,comoummecanismobásico,aperdadatolerância imunológica a antígenos próprios, em indivíduo genetica-mentesusceptível,quedesencadeiaasinovite.3 _Em_relac¸ão

aosmecanismosderespostaimuneinata,neutrófilos, macró-fagos, mastócitos e células natural killer participam nessa respostainflamatórianamembranasinovial.3_Os_macrófagos

participam tanto como célulasapresentadoras de antígeno quantocomocélulasefetoras,vialiberac¸ãodecitocinasditas pró-inflamatórias (p.ex.:fator denecrosetumoral[TNF]-␣e IL-1␤, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 e IL-23), espécies reativas de oxigênio,produc¸ão deprostanoidesemetaloproteinasesda matrizextracelular.3 _Admite-se_que_o_TNF _tenha_um_papel

central na patogênese da AR, promovendo a liberação de outrosmediadores inflamatórios(comocitocinas com ação autócrina eparácrina)eaativaçãodelinfócitose macrófa-gosquecontribuemparaintensificarasinovite;alémdeativar diretamenteosteoclastos,queinduzemareabsorçãoóssea.3

(3)

promovidaindiretamente peloTNF,porativac¸ãodoligante doreceptorativadordefatornuclear␬␤(RANKL),membroda superfamíliadeTNF.9 _Essa_ac¸ão_do_TNF_acaba_por

implicá--lonareabsorçãoósseainflamatóriadaAR,umavezqueo resultadoda ativaçãodoRANKLestimula adiferenciaçãoe aativaçãodeosteoclastos,alémdeinibiraapoptosedessas células.10 _Ainda, _a_produção_de_IL-17 _pelos_linfócitos_Th17,

presenteemaltosníveis nasinóviade indivíduos portado-resde AR,regulaaexpressãode RANKLecontribuipara a osteoclastogêneseeaprogressãododanoarticular.9_Embora

afrequênciadecélulasTregulatóriasCD4+_CD25+_,

responsá-veisporinibir aproliferac¸ão eproduc¸ãode citocinas pelas célulasTefetoras,estejaaumentada nolíquidosinovialde pacientescomAR,nãoestáclaroseessascélulasestão ati-vadasnesseambiente,vistoqueháperdadaautotolerância aantígenospróprios,oquecontribuiparaapersistênciado processoinflamatório articular.9 _Além _disso,_a _apoptose_de

célulasTencontra-seinibida,provavelmentedevidoaoalto níveldecitocinasantiapoptóticas,comoIL-2,IL-4,IL-15, pre-sentesprecocementenaAR.9

Tambémhácontribuiçãodarespostaimunehumoral na AR,pormeiodadiferenciaçãoeproliferaçãodecélulasB,que produzemcitocinaspodemfuncionarcomocélulas apresenta-dorasdeantígenodeclasseII,colaborandoparaaperpetuação dasinovite.9 _A_presença_de _{autoanticorpos}_dirigidos _contra

aporc¸ãoFcdemoléculasde IgG,comoofatorreumatoide, queilustraocomponentehumoral naAR,édetectável em 70-80%dospacientes,mastambémpodeestarpresenteem indivíduos saudáveis e em portadores de outras doenc¸as sistêmicas.9_Anticorpos_contra_{autoantígenos}_modificados_por

citrulinac¸ãopormeiodadeaminac¸ãodearginina (antipeptí-deoscitrulinadoscíclicos)podemestarpresentesematé70% dospacienteseaparecemprecocementenaAR.9_O_papel_exato

dessesautoanticorposnapatogeniadadoençaaindanãoestá claro,massabe-sequepacientessoropositivosemaltostítulos paraessesantígenostendemaapresentardoençamais agres-siva,commaiordanoarticulareerosãoósseaepresençade manifestaçõesextra-articulares.3,5

Imunopatogenia

das

parasitoses

intestinais

Parasitas como os helmintos podem modular a resposta imune e propiciar um ambiente anti-inflamatório que favorec¸a suasobrevivênciadentrodo organismodo hospe-deiro,ouseja,suprimemrespostasimunespró-inflamatórias paramanterseuciclovital.3,11_As_infecc¸ões_{parasitárias}

intes-tinaissãocrônicas,areinfestaçãoécomum,etaisorganismos, alémdasalteraçõesinibitóriasqueocasionamnasrespostas imunesinataeadaptativa,tambémtêmmecanismosde eva-sãoàrespostaimunitáriadohospedeiropormeiodaredução desuaimunogenicidade.5_Helmintos_geralmente_sobrevivem

dentrodoorganismohospedeiroeprovocaminfecc¸ões persis-tentesaparentementeporquearespostaimuneinatacontra eleséreduzida.5,12_A_ac¸ão_combinada_de_mastócitos_e

eosinó-filoscontribuiparaacontenc¸ãodosparasitasintestinais.5_Tais

parasitassãoresistentesàfagocitoseeaosmecanismos cito-cidasdemacrófagoseneutrófilos.5_Alguns_helmintos_podem

aindaativaraviaalternativadosistemacomplementoesão resistentesàlisemediadapelasproteínasdessesistema.5

Na infecção por helmintos, os parasitas induzem a produçãodeIL-10ecitocinasTh2(IL-4,5,9e13),modificando aestimulaçãodosmacrófagosparafenótipoativado alterna-tivo,oquefavorecearespostaanti-inflamatóriadecélulasTh2 earespostaeosinofílica.3,12_Eles_também_inibem_IFN-_␣_,_IL-1_␤

eIL-17esuprimemarespostaimuneinflamatóriadecélulas Th1eTh17.3,12,13_Helmintos_secretam_produtos

excretórios--secretórios, como aES-62, quesãoglicosilados einduzem citocinasTh2eexpansãodecélulasTregulatórias.13_Ademais,

a quantidade decélulas T regulatórias(CD4+_CD25+_FOXP3+₎

que produzemIL-10 eTGF-␤ aumentaapós ainfecc¸ão por helmintos,3,11 _contribuindo_para_sua_permanência_dentro_do

organismohospedeiro.

A homeostase gerada por essas respostas imunes pre-vineumareac¸ãoexageradacontraosparasitasquetambém prejudicariamohospedeiro,garantindoasobrevivênciados helmintos.11,13

Efeito

protetor

das

helmintíases

na

artrite

reumatoide

Greenwood,em1970,observouqueindivíduosdevilas nige-rianas,apesardealtaincidênciadefatorreumatoidepositivo, apresentavamdoenc¸areumáticadecursobenigno,combom prognósticoesemsinaisradiológicosdegravidade.14_Dada_a

altaprevalênciadedoençasinfecciosasparasitáriasnaquela população,foisugeridoquearespostadohospedeiroa múlti-plasparasitosesdeveriainterferirdealgummodonocursodas doençasautoimunes.14_O_atraso_no_{diagnóstico,}_as

dificulda-desdeacessoaoespecialista,apoucaadesãoaotratamento eafalhaouoatraso naindicação dedrogasmodificadoras dadoençaimpactamnegativamenteaprevalênciaea gravi-dadedasdoençasautoimunes.15_Logo,_pacientes_oriundos_de

paísessubdesenvolvidosdeveriamapresentarmaiores morbi-dadeemortalidade.15_Porém,_a_AR_é_menos_comum_em_certas

áreas de países tropicais em que a incidênciade doenc¸as infecciosas,especialmente asparasitárias, éalta.16_No

Nor-deste brasileiro, também observou-se menor gravidade da doenc¸areumáticaautoimune,empartedevidopossivelmente a infestac¸ões parasitárias endêmicas.17 _Em _1989, _Strachan

propôsateoriada“hipótesehigiênica”:areduçãodaexposição apatógenoscomuns,comooshelmintos,aumentoua preva-lênciadedoençasalérgicaseautoimunesemáreasondeas condiçõessanitáriasmelhoraram.3,6,12,13,18–21

Osparasitasintestinaissãosupressoresdaresposta imu-nológicapró-inflamatória,oqueospermiteviveremequilíbrio comosistemaimunedohospedeiro.3,12_Assim,_além_de

cau-sar doenc¸a,também sãopotentes moduladoresdosistema imunológico.3 _Os_parasitas_relacionados_a_efeitos_protetores

daagressividadedadoenc¸anaAR,descritosnaliteratura,são

Schistosomamansoni,Schistosomajaponicum,Ascarissuum, Helig-mosomoides polygyrus bakeri e Hymenolepsis diminuta.3,12,20,21

TaispatógenosinibemasecreçãodecitocinasTh1/Th17, indu-zemcélulasdendritícastolerantesepromovemaproliferação decélulasTregulatórias.21_A_infecção_pelo_Schistosoma_mansoni

(4)

Schistosomajaponicumpreviamenteàinduçãodeartritepelo colágeno(intervalodeduassemanas)atenuou significativa-menteossinaisclínicosdaartrite,comreduçãodahiperplasia sinovial,doinfiltradodecélulasmononuclearessinoviais,da angiogênesenasinóviainflamada,daativaçãode osteoclas-tosedadestruiçãoarticular.11_Ocorre_{diminuição}_na_produção

deIFN-␥eaumentonaproduçãodeIL-4e10,alémdequeda nosníveisdecitocinaspró-inflamatórias(TNF-␣,IL-1␤,6e17, IFN-␥,RANKL),oquesugerepredominânciaderespostaTh2e reduçãoderespostaTh1.11,18_Essa_mudança_no_perfil

imunoló-gicoexplicariaamenoragressividadeeatémesmoaausência dedoenc¸aarticularnosmodelosestudados.11,18 _No_entanto,

ainfecc¸ãodoscamundongoscomSchistosomajaponicumapós induc¸ãodeartritepelocolágenonãopôdereverteraresposta imunológicajáinstaladaealesãoarticularsubsequente.11

EstudoscomextratosdeAscarissuum(nãopatogênicopara oserhumano),fornecidostantoporviaoralquantoparenteral, paracamundongosmodelosdeartriteinduzidaporzymosan epelocolágenodemonstraramefeitosanti-inflamatóriosdo extrato,comreduc¸ãodahiperalgesiaedodanonacartilagem articular.15,17_O_mecanismo_observado_associado_à_resposta_ao

extratodohelmintofoiareduçãonaliberaçãodemediadores inflamatórios–óxidonítrico,IL-1␤eIL-10–naarticulaçãodos camundongos.17_Não_houve_alteração_nos_níveis_de_TNF-_␣_.17

Noindivíduo portadorde umadoença reumática autoi-mune como a AR, a infecção por helmintos poderia potencialmente aliviar os sintomas e melhorar o curso progressivodadoençadevidoàinduçãodeumaresposta imu-nológicaporcélulasTh2queantagonizaarespostaporcélulas Th1presentenadoençaautoimune.6,19 _Além_da_inibição_de

citocinasTh1,ainduçãodecitocinasregulatórias(IL-10e TGF--␤),aproduçãodecélulasTregulatóriasFOXP3eaatividade demacrófagosativadosalternativamenteinfluenciariamno efeitoprotetordainfecçãoporhelmintosemindivíduoscom AR.20

Diante da hipótese de que indivíduos infectados por helmintosseriammenossuscetíveisaoutrasdoenças infla-matórias, a infecção parasitária poderia influenciar no tratamentodedoençasmediadasporcélulasTh1.20

As infecc¸õespor helmintos e os produtosderivados de helmintos(comoaES-62)sãoferramentasvaliosaspara com-preender as respostas imunológicas provocadas por esses parasitas,quepodemajudaraidentificarnovosalvos terapêu-ticosclinicamenterelevantes.13_Produtos_{imunomodulatórios}

de helmintos, purificados ou sintetizados, devem ser pes-quisadosafimdeseremusadosclinicamente.15,19_O_grande

desafioserá identificar ecaracterizarantígenos específicos deumdeterminadohelmintoquedirijaarepostaprotetora eosantígenos/moléculasqueserviriamcomoindicadoresno desenvolvimentodenovosimunobiológicosparaotratamento deumasériededoenc¸as,20_entre_elas_a_AR.

Conclusão

A ARé umadoença sistêmica dolorosa e debilitante, cuja imunopatogeniaenvolvemecanismosimunesinatose adap-tativos,especialmenteaaçãodecélulasTh1ealiberaçãode citocinasinflamatóriascomooTNF-␣.Otratamentoprecoce podemodificarseucursoagressivoeincapacitante.Terapias

biológicas eficazes estão disponíveis para o tratamento da AR,dirigidas aobloqueiodecitocinas inflamatórias especí-ficas.Presume-sequeageraçãodeumambienteequilibrado imunologicamentecomoresultado dainfecçãopor helmin-tos possa reduzir a gravidade de uma doença reumática autoimune concomitante. A melhorcompreensão das vias demodulaçãodaaçãoanti-inflamatóriaproporcionadapela infecçãoporhelmintos,ouporseusprodutossecretórios,pode gerarnovasestratégiasdetratamento(queinibamdemodo maisabrangenteascitocinasinflamatórias)eampliaro arse-nalterapêuticoatualmentedisponívelparaaAR.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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