w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r
REVISTA
BRASILEIRA
DE
REUMATOLOGIA
Artigo
original
As
decisões
de
tratamento
com
DMARD
na
artrite
reumatoide
parecem
ser
influenciadas
pela
fibromialgia
Rafael
Mendonc¸a
da
Silva
Chakr
a,∗,
Claiton
Brenol
a,
Aline
Ranzolin
b,
Amanda
Bernardes
a,
Ana
Paula
Dalosto
a,
Giovani
Ferrari
a,
Stephanie
Scalco
a,
Vanessa
Olszewski
a,
Charles
Kohem
a,
Odirlei
Monticielo
a,
João
Carlos
T.
Brenol
ae
Ricardo
M.
Xavier
aaUniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),PortoAlegre,RS,Brasil bUniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem18demaiode2016 Aceitoem8denovembrode2016
On-lineem18dedezembrode2016
Palavras-chave:
Fibromialgia Artritereumatoide Tratamentofarmacológico
r
e
s
u
m
o
Objetivo:Compararousodefármacosantirreumáticosmodificadoresdadoenc¸a(DMARD) empacientescomesemfibromialgia(FM)aolongodotempo,incluindoastaxasde trata-mentoexcessivoesubtratamentoemambososgrupos.
Métodos:Estudo decoorte prospectivacompacientesatendidos emum ambulatório de artritereumatoide(AR).Osparticipantesforamrecrutadosconsecutivamenteentremarc¸o de2006ejunhode2007eforamseguidosatédezembrode2013.Compararam-seosdados deusodeDMARD(prevalências,dosesetaxasdeescalonamento),28-JointDiseaseActivity Score(DAS28),HealthAssessmentQuestionnaire(HAQ)eprogressãoradiográficaentre paci-entescomesemFM.Oscenáriosclínicosdetratamentosupostamenteincorretoforam identificadosecomparadosentreosgrupos.
Resultados: Seguiram-se256pacientescomAR(32comFM)por6,2±2,0(média±DP)anos, período que abrangeu 2.986 consultas. No início do estudo, a durac¸ão da AR era de 11,1±7,4anos.ODAS28eoHAQforammaioresnogrupoARcomFMeestavammais pró-ximosdogrupoARsemFMnofimdoestudo.OspacientescomARcomFMusaramdoses maisaltasdeantidepressivostricíclicos,leflunomidaeprednisonaedosesmaisbaixasde metotrexato.QuandocomparadoscomospacientescomARsemFM,osparticipantescom AReFMusarammaisfrequentementeantidepressivostricíclicos,leflunomida,prednisona eanalgésicoscontínuosemenosfrequentementemetotrexato.Osgruposapresentaram sobrevidaemseteanossemagentesbiológicoselivresdeprogressãoradiográfica seme-lhantesnaregressãoCox.OspacientescomARcomFMapresentaramumamaiorproporc¸ão deconsultasemcenáriosdetratamentosupostamenteincorretoquandocomparadoscom ospacientescomARsemFM(28,4vs.19,8%,p<0,001).
∗ Autorparacorrespondência.
E-mail:rafaelchakr@gmail.com(R.M.Chakr). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.11.004
Conclusões:OspacientescomAReFMusarammaisleflunomidaeprednisonaeotratamento supostamenteincorretonaARfoimaisfrequenteempacientescomFM.Ospacientescom ARcomFMcertamentesebeneficiarãodeumaestratégiapersonalizadadetratamentopor metas(T2T),incluindoultrassonografia(quandoapropriado)econtroledaFM.
©2016PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸a CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Rheumatoid
arthritis
seems
to
have
DMARD
treatment
decision
influenced
by
fibromyalgia
Keywords:
Fibromyalgia Rheumatoidarthritis Drugtherapy
a
b
s
t
r
a
c
t
Objective: TocompareDMARDuseinpatientswithandwithoutFMovertime,including overtreatmentandundertreatmentratesinbothgroups.
Methods: AprospectivecohortstudywithpatientsattendinganRAoutpatientclinicwas conducted.ParticipantswereconsecutivelyrecruitedbetweenMarch2006andJune2007 andwerefollowedthroughDecember2013.DataonDMARDuse(prevalences,dosesand escalationrates),DAS28,HAQandradiographicprogressionwerecomparedamongRA pati-entswithFMandwithoutFM.Mistreatmentclinicalscenarioswereallegedlyidentifiedand comparedbetweengroups.
Results:256RApatients(32withFM)werefollowedfor6.2±2.0(mean±SD)yearscomprising 2,986visits.Atbaseline,RAdurationwas11.1±7.4years.DAS28andHAQweregreaterinRA withFMgroup,andwereclosertoRAwithoutFMgrouptowardstheend.RApatientswithFM usedhigherdosesoftricyclicantidepressants,leflunomideandprednisone,andlowerdoses ofmethotrexate.WhencomparedtoRApatientswithoutFM,participantswithRAandFM usedmoreoftentricyclicantidepressants,leflunomide,prednisone,continuousanalgesics andlessoftenmethotrexate.Groupspresentedsimilar7-yearbiologic-freesurvival,and radiographicprogression-freesurvivalinCoxregression.RApatientswithFMhadgreater proportionsofvisitsinmistreatmentscenarioswhencomparedtoRApatientswithoutFM (28.4vs.19.8%,p<0.001).
Conclusions: RApatientswithFMusedmoreleflunomideandprednisone,andRA mistreat-mentwasmorefrequentinFMpatients.Certainly,RApatientswithFMwillbenefitfroma personalizedT2Tstrategy,includingultrasound(whensuitable)andproperFMtreatment. ©2016PublishedbyElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCC BY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc¸ão
A artrite reumatoide (AR) é uma doenc¸a autoimune sistê-micacaracterizadaporpoliartritedestrutivacrônicaquepode causar incapacidade funcional grave e morte.1 Para deter
a destruic¸ão articular e evitar desfechos piores, os médi-cosdevemusarfármacosantirreumáticosmodificadoresda doenc¸a(DMARD) emumaestratégiaque envolvetrataraté alcanc¸ar o objetivo (treat-to-target, T2T). Nessa estratégia, almeja-se alcanc¸arumamenor atividade da doenc¸a. Pode--se estimarclinicamente onível deatividade da doenc¸a1–3
pelo 28-Joint Disease Activity Score (DAS28), um escore que incluiparâmetrosobjetivos(númerodearticulac¸õesinchadas evelocidadedehemossedimentac¸ão)esubjetivos(númerode articulac¸õesdolorosaseavaliac¸ãoglobaldasaúdedopaciente comousodeumaescalavisualanalógica).4,5
Afibromialgia(FM)éumacondic¸ãodolorosacrônicaque afetaaté20%dospacientescomAR.AFMpodefalsamente aumentaraatividadedaAR,elevaroscomponentessubjetivos doDAS28e,portanto,imporumviéssobreadecisãode tra-tamento.Tantootratamentoexcessivo(escalonarosDMARD
quandooDAS28maisaltoédecorrentedaFM)quantoo sub-tratamento(nãoescalonarosDMARDquandoumDAS28mais altoédecorrentedaAR)sãopossíveis.6–10
O principal objetivo deste estudo é comparar o uso de DMARDempacientescomesemFMaolongodotempo.Além disso, pretende-secomparar astaxas desobretratamentoe subtratamentoemambososgrupos.
Método
Foi feito um estudo de coorte prospectivo com pacientes atendidosnoambulatóriodeARdoHospitaldeClínicas de PortoAlegredesdeoiníciodeusodosDMARDbiológicosna instituic¸ão. Os participantes foram recrutados consecutiva-menteentremarc¸ode2006ejunhode2007eforamseguidos atédezembrode2013.Paraserincluídonoestudo,opaciente precisava atender aos critérios declassificac¸ão para ARdo
AmericanCollegeofRheumatology(ACR)de1987.11 Cada
pacientes com AR com FM e pacientes com AR sem FM. Oscritériosdeexclusãoforam apresenc¸aconcomitantede lúpuseritematoso sistêmico,esclerosesistêmica,miopatias inflamatóriasidiopáticas,espondiloartropatias,infecc¸ãopor vírusdahepatiteBouCouinfecc¸ãopelovírusda imunodefi-ciênciahumananaavaliac¸ãoinicialouduranteoseguimento. Osparticipantes também foram excluídosse nãotivessem FM no início do estudo, mas tivessem subsequentemente desenvolvidodordifusa.
Osdadosdecadaconsultaforamcoletadosem formulá-riosdepesquisapadronizados.OcálculodoDAS28(variade 0,0a 9,4; valores maiores representam maior atividade da doenc¸a)edoHealthAssessmentQuestionnaire(HAQvariade0,0a 3,0;valoresmaioresrepresentamumpior statusfuncional) eodiagnósticodeFMforamfeitosporexaminadorescegos diferentes.13,14Calculou-seaindaoíndicedecomorbidadede
Charlson(CCI;variac¸ãode0a35;valoresmaioresrepresentam maiorcomorbidade)noiníciodoestudo.15
OHospitaldeClínicasdePorto Alegreéumainstituic¸ão pública terciária em que os pacientes têm acesso a todos os DMARD como parte de um programa nacional financiado pelo governo. Além disso, o governo fornece analgésicos,anti-inflamatóriosnão esteroides(AINE), glico-corticoides,amitriptilina,fluoxetinaeciclobenzaprina.
NoambulatóriodeAR,ospacientessãotratadosdeacordo comumaabordagemT2Temetapasprogressivas,emqueos DMARDsãoaumentadosatéaremissãooubaixaatividade dadoenc¸a.16Paraopropósitodesteestudo,oescalonamento
nosDMARDfoidefinidocomoqualquerincrementonadose ouatrocademedicamentodestinadaaalcanc¸arametade tratamento.Afalhanotratamentofoidefinidacomouma ati-vidadedadoenc¸aconsistentementemoderada/altaapóstrês mesesdadosemaiselevadatoleradadeumDMARD sinté-ticooudeseis mesesemusode umDMARDbiológico.De acordocomaabordagemT2T,ometotrexatofoioprimeiro DMARDprescritoefoi iniciadologoapós o diagnóstico. Se amonoterapia com metotrexato falhasse,era iniciado tra-tamentocom umDMARD sintéticode segunda linha.Esse segundopassodeDMARDsintéticoconsistiuemmonoterapia comleflunomida, associac¸ãode metotrexatoeleflunomida ouassociac¸ãodemetotrexato,sulfasalazinae hidroxilcloro-quina(oucloroquina).Seosegundo esquemacom DMARD falhasse,erainiciadoumDMARDbiológico,depreferênciaum agenteantifatordenecrosetumoral(anti-TNF),emassociac¸ão aumDMARDsintético,preferencialmenteometotrexato.A falhanotratamentocomoprimeiroDMARDbiológicoeraa indicac¸ãoparaatrocadeagentebiológico.Outroanti-TNF,o abatacepte,orituximabeeotocilizumabeeramasopc¸ões.A escolhadopróximobiológicolevouemconsiderac¸ãoos aspec-tosclínicoseaspreferênciasdospacientesàluzdasevidências existentes.Oadalimumabe,oetanercepte,oinfliximabeeo rituximabeestavamdisponíveisparausonocentroemque foifeitooestudodesdeoseuinício,em2006.Oabatacepteeo tocilizumabetornaram-sedisponíveisem2010eo certolizu-mabeeogolimumabeem2012.Osglicocorticoidespoderiam serusados a qualquermomento na dose mais baixapara controlarasinovite.Usaram-sefármacosanti-inflamatórios nãoesteroides (AINE) porcurtosperíodos para controlaro agravamentodossintomasinflamatórios. Analgésicos (ace-taminofeno, dipirona, tramadol, codeína) foram usados de
acordocomanecessidadedecontroledador.Aretiradados DMARD foi recomendada emcaso de remissão sustentada semprogressãoradiográficaeconsistiuemreduc¸ãogradual dadoseouaumentonointervaloentreasdosesaolongodos meses.OsDMARDbiológicosdevemserretiradosantesdos DMARDsintéticos.2
Duranteoestudo,ospacientesforamrotineiramente avali-adosquantoàpresenc¸adedorgeneralizada.Otratamentoda FMconsistiuemtratamentofarmacológico,exercíciose psi-coterapia.Otratamentofarmacológicoincluiuanalgésicosde acordocomanecessidadeeousocontínuodeamitriptilina, fluoxetina,ciclobenzaprina,pregabalinaouduloxetina.A pre-gabalinaeaduloxetinaestãodisponíveisparaotratamentoda FMnoBrasildesde2011.17OspacientescomFMforam
enco-rajadosaparticipardaClínicaMultidisciplinardeTratamento daDor.
Acada trêsmeses,ospacientescom ARdeveriamfazer examesdesangueeurinaparamonitoramentodaseguranc¸a dosmedicamentos.Ostestesparaavaliac¸ãodaatividadeda doenc¸a foram feitos a cada três a seis meses. O monito-ramento radiográfico dos danos causados pelaARfoi feito umavezporano. Radiologistasespecializadosnaavaliac¸ão musculoesqueléticanãocientesdoníveldeatividadedaAR nemdodiagnóstico deFMinterpretaram os exames radio-gráficos.Aprogressãoradiográficafoidefinidapelapresenc¸a de pioriaoudeaparênciade estreitamentodoespac¸o arti-cular ou erosões articulares típicas nas mãos ou nos pés. O danoera visualmenteconsideradopior,jáquenenhuma medic¸ãoerafeita.Aausênciadeprogressãoradiográficafoi definidacomoaausênciadeagravamentoouaparecimento de estreitamento no espac¸o articularou deerosões típicas nasmãosenospésemduasradiografiasconsecutivas.Após 2011, os pacientes poderiam ser encaminhados para fazer umexamedeultrassonografiaparaavaliac¸ãodaatividadeda AR.Aavaliac¸ãodaatividadedadoenc¸aporultrassonografia compreendia sete articulac¸ões(punho dominante,segunda e terceira articulac¸ões metacarpofalângicas e segunda e quintaarticulac¸õesmetatarsofalângicas),alémdequaisquer articulac¸õessintomáticas(sensíveiseinchadas).O encami-nhamentoparaexamedeultrassonografiaeadecisãode esca-lonarosDMARDerabaseadanolivrejulgamentodomédico.
ParaverificaropotencialpapeldaFMnainduc¸ãodo tra-tamento incorreto na AR, foram analisados dois cenários clínicos.O cenárioA compreendiaconsultascom atividade dadoenc¸amoderada/altacontínuaapesardoescalonamento nosDMARD(falhadotratamento)semprogressão radiográ-fica.Portanto,naausênciadeprogressãoradiográficaapesar da persistência do DAS28moderado/alto,o escalonamento nos DMARDera considerado supertratamento.O cenárioB incluía consultas com atividade da doenc¸a moderada/alta persistentesemescalonamentodosDMARD,mascom pro-gressãoradiográficaidentificada.Emoutraspalavras,sempre que otratamento com DMARDnão era escalonado (DAS28 moderado/alto)eeraobservadaprogressãoradiográfica,havia presenc¸a de subtratamento. Os cenários A e B presumi-damente representam, respectivamente, sobretratamentoe subtratamento.
uma diferenc¸a de 0,29 na proporc¸ão de indivíduos com e sem FM com atividade da AR moderada/alta (0,97 e 0,68, respectivamente).6Acoortedopresenteestudode32
paci-entescomAReFMe224com ARsemFMtinhaumpoder de 0,88 de detectar essa diferenc¸a, com um alfa de 0,050. As medidas de desfecho foram relatadas principalmente comoproporc¸ões(porpaciente-ano)oufrequências(%)eas medidasdetendênciacentralforamamédia±desviopadrão (DP)eamediana(intervalointerquartil,IIQ).Adistribuic¸ãode cadavariávelfoitestadaquantoànormalidadepelotestede Shapiro-Wilk.Ascomparac¸õesentreosgruposcomesemFM foramfeitaspelostestestdeStudenteUdeMann-Whitney para variáveis contínuas e qui-quadrado de Pearson para variáveis categóricas. Para comparar o DAS28 e o HAQ ao longo do tempo entre os grupos, foram usadas equac¸ões de estimac¸ão generalizadas. A sobrevida livre de DMARD biológicoseasobrevidalivredeprogressãoradiográficaforam comparadascomascurvasdeKaplan-Meieretestadascom omodeloderiscosproporcionaisdeCox.Osresultadosdas regressõesdeCoxforamapresentadoscomorazõesderisco (HR) e intervalo de confianc¸a (IC) de 95%. Um valor de p
inferiora0,050foiconsideradoestatisticamentesignificativo. Este estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em PesquisadoHospitaldasClínicas dePortoAlegreeda Uni-versidadeFederaldoRioGrandedoSul.Todosospacientes assinaramumconsentimentoinformadoporescritoantesde entrarnoestudotransversaloriginal,em2006e2007,6eos
pesquisadoresassinaramumtermodeusodosdadosem con-formidadecomaDeclarac¸ãodeHelsinque.
Resultados
Inicialmente, recrutaram-se 270 pacientes, mas 14 deles foram excluídos em razão da presenc¸a de dor difusa ou desenvolvimentodesíndromedesobreposic¸ão.Seguiram-se 256 pacientes por6,2±2 (média±DP) anos(tabela 1). Eles eramemsuamaioriademeia-idade(55,4±12,6anos), bran-cos(85,2%),casados(50,4%),mulheres(84,4%)ecomoitoanos ou menosde escolaridade(75,4%). Foramanalisadosdados de2.986consultas.Todosospacientesfizeramregularmente radiografiasdemãosepésduranteoseguimento.
Noiníciodoestudo,aFMestavapresenteem12,5%dos participantes(n=32),asíndromedeSjögrenem4,7%,ofator reumatoideem83,6%eaerosãoarticularem83,6%.Os par-ticipantestinhamARpor11,1±7,4anoseseuCCIfoi1,7±1. Emgeral,osescoresdoDAS28eHAQdiminuíram significati-vamentede4,1±1,9para3,5±1,4(p<0,001)ede1,8±0,8para 0,7±0,7(p<0,001),respectivamente.
Inicialmente,ospacientescomARcomFMeram ligeira-mentemaisvelhos,predominantementedosexofemininoe apresentavammaioresDAS28eHAQemcomparac¸ãoàqueles semFM(tabela1).OsvaloresdeDAS28eHAQforam superi-oresnogrupoARcomFMaolongodotempo(fig.1).Nofim doestudo,osescoresdeDAS28eHAQeramsuperioresem pacientes comARcom FM:4,2±1,3vs.3,3±1,3, p=0,001e 1,3±0,8vs.0,7±0,7,p<0,001,respectivamente.Noentanto, os pacientescom FMapresentaramumamaiordiminuic¸ão nosvaloresdeDAS28eHAQaolongodoestudo(fig.1).De
Tabela1–Característicasiniciaisdospacientes
ARcomFM (n=32)
ARsemFM (n=224)
pa
Idade;média(±DP) 59,9(±12,8) 54,7(±12,5) 0,028
Mulheres(%) 96,9 82,6 0,037
AnosdesdeodiagnósticodeAR;média(±DP) 11,0(±7,7) 11,1(±7,3) 0,911
AnosdesdeodiagnósticodeFM;média(±DP) 5,8(±3,9) – –
ÍndicedecomorbidadedeCharlson;média(±DP) 1,8(±1,0) 1,7(±1,0) 0,388
DAS28;média(±DP) 5,3(±1,1) 3,9(±1,5) <0,001
Contagemdearticulac¸õesinchadas;mediana(IIQ) 3,9(1,0-5,5) 2,4(0,0-5,0) 0,122
Contagemdearticulac¸õesdolorosas;mediana(IIQ) 10,0(5,0-17,0) 3,0(0,0-8,0) <0,001
Escalavisualanalógicadesaúdeglobaldopaciente;mediana(IIQ) 56,5 (41,5-90,0)
31,5 (14,0-52,2)
<0,001
VHS(mm/h);mediana(IIQ) 28,5
(15,5-49,0)
26,0 (14,0-41,2)
0,335
HAQ;média(±DP) 2,3(±0,5) 1,7(±0,8) 0,001
Caucasianos(%) 93,8 83,9 0,233
Oitoanosoumenosdeescolaridade(%) 78,2 75,1 0,947
Casado(%) 37,5 52,2 0,135
SíndromedeSjögren(%) 3,1 4,9 0,655
Fatorreumatoidepositivo(%) 81,3 83,9 0,702
Presenc¸adeerosõesarticularesnaradiografia(%) 74,2 85,7 0,101
AR,artritereumatoide;FM,fibromialgia;DAS28,28-JointDiseaseActivityScore;DP,desviopadrão;HAQ,HealthAssessmentQuestionnaire;IIQ, intervalointerquartil;VHS,velocidadedehemossedimentac¸ão.
a Usaram-seostestestdeStudent,UdeMann-Whitneyouqui-quadradodePearsondeacordocomanaturezaedistribuic¸ãodosdados;
alfa=0,050.
5,50
D
AS28
2,25
2,00
1,75
1,50
1,25
1,00 5,00
AR com FM AR sem FM
HA
Q
AR com FM AR sem FM
4,50
4,00
3,50
3,00
,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00
Anos de seguimento Anos de seguimento
7,00 ,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00
Figura1–CurvasdoDAS28eHAQdepacientescomARcomesemFM.
DAS28,28-JointDiseaseActivityScore;HAQ,HealthAssessmentQuestionnaire;AR,artritereumatoide;FM,fibromialgia. Linhacontínua:pacientescomARcomFM;linhapontilhada:pacientescomARsemFM.Equac¸õesdeestimac¸ão generalizadas;alfa=0,050;barrasdeerro:intervalodeconfianc¸ade95%;comparac¸õesentreosgrupos,p<0,001, comparac¸õesintragrupo(deacordocomotempo),p<0,001;interac¸õesgrupo-tempo,p<0,001.
acordocomaanálisedasequac¸õesdeestimac¸ão generaliza-das,ascomparac¸õesentreosgrupos,comparac¸õesintragrupo (baseadasno tempo)einterac¸õesgrupo-tempoforam esta-tisticamentesignificativas(p<0,001).Emoutraspalavras,os gruposdiferiamentresi,ambosmudaramaolongodotempo eofizeramdediferentesmaneiras.
Considerando a resposta ao tratamento, 37,5% e 39,7% (p=0,809)dospacientescomARcomesemFM, respectiva-mente,apresentaramatividadedadoenc¸amoderada/altano inícioeevoluírampararemissão/baixa atividadedadoenc¸a naúltimaconsulta.Emtermosdetaxasderemissão,noinício doestudo,0,0%dospacientescomFMe24,6%dospacientes semFMestavamemremissão(p=0,002).Nofimdoestudo,as taxasderemissãoforamde18,8%e32,1%,respectivamente (p=0,124).
Duranteoseguimento,aamitriptilinafoiusadapor24,2% dos participantes a 25 (25, 50) mg/dia [mediana (IIQ)], o metotrexatopor89,5%a20(15,20)mg/dia,aleflunomidapor 50,8%a20(20,20) mg/dia,aprednisonapor79,3%a7,5(5, 10)mg/diaeosDMARDbiológicospor21,9%dosindivíduos. Ospacientes com ARcomFMusaram doses maisaltasde antidepressivostricíclicos,leflunomidaeprednisonaedoses menoresdemetotrexato(tabela2).Asdosesdeprednisona prescritas pelo médico em cada consulta também foram maioresentreospacientescomARcomFM:5(0,10)vs.2,5 (0, 7,5), p<0,001. Mais pacientes com AR com FM usaram antidepressivostricíclicosdoqueaquelessemFM(tabela2). Aciclobenzaprina,afluoxetina,apregabalina,aduloxetina, a sulfasalazina, a cloroquina e a hidroxicloroquina foram usadaspormenosde50% dosparticipantes.Nenhum paci-enteusoucertolizumabeougolimumabeduranteo estudo. Quandocomparadoscomospacientes comARsemFM,os participantes com AR e FM usaram mais frequentemente antidepressivos tricíclicos, leflunomida, prednisona, anal-gésicoscontínuos emenosfrequentementemetotrexatoao
longodoestudo(tabela3).Nãofoiobservadadiferenc¸aentre osgruposquantoàprevalênciadeusodeDMARDbiológicos eescalonamentonosDMARD(tabela3).
Em geral, a taxa de escalonamento dos DMARD foi de 1 (0,7, 1,5) escalonamento de DMARD/paciente-ano. Em termos de usode agentes biológicos,os pacientes comAR estavam em média sob DMARD biológicos em menos de umaconsultaporano(0,9±0,5consultaemusodeDMARD biológicos/paciente-ano). O escalonamento de DMARD e o uso de agentes biológicos não diferiram entre os grupos (tabelas2e3).Emrelac¸ãoàfrequênciadeultrassonografias,a FMestevemaisfrequentementeassociadaàultrassonografia (6,1%vs.2,9%dasconsultas,p=0,047).Entreospacientescom ARcomFM,ousodeagentesbiológicosfoimenosfrequente quando o exame ultrassonográfico foi feito:9,1% vs. 66,7% dasconsultas;p=0,002.
Nãofoiencontradadiferenc¸aestatisticamentesignificativa entreosgruposemrelac¸ãoàsobrevidaemseteanoslivrede agentesbiológicoselivredeprogressãoradiográficana regres-sãodeCoxajustadaporidade,sexoeICC(fig.2).Oúnicofator queinfluenciousignificativamenteasobrevidaemseteanos livredeagentesbiológicosfoiaidade,HR=0,966(0,944-0,988). Asobrevidaemseteanoslivredeprogressãoradiográficanão foiinfluenciadaporqualquerdasvariáveis.
OcenárioA(sobretratamento)estevepresenteem15,3%de todasasconsultaseocenárioB(subtratamento)foi identifi-cadoem5,5%detodasasconsultas.Emgeral,ospacientes comARcomFMforammaisfrequentementetratados exces-sivamenteesubtratados(cenáriosA+B)quandocomparados comaquelessemFM(28,4vs.19,8%,p<0,001;tabela3).
Discussão
Tabela2–Característicasrelacionadascomotratamentodospacientesporgrupoaolongodoestudo
ARcomFM (n=32)
ARsemFM (n=224)
pa
Anosdeseguimento;média(±DP) 5,7 6,2 0,301
Dosedeamitriptilina(mg/dia);mediana(IIQ)emédia(±DP) 0,0(0,0,25,0) 13,4(±23,5)
0,0(0,0,0,0) 4,6(±14,2)
<0,001
Dosedemetotrexato(mg/dia);mediana(IIQ)emédia(±DP) 15,0(0,0,20,0) 12,7(±9,2)
15,0(7,5,20,0) 14,2(±8,6)
<0,001
Dosedeleflunomida(mg/dia);mediana(IIQ)emédia(±DP) 0,0(0,0,20,0) 8,2(±9,9)
0,0(0,0,20,0) 5,2(±8,7)
<0,001
Dosedeprednisona(mg/dia);mediana(IIQ) 5,0(0,0,10,0) 2,5(0,0,8,8) <0,001
Númerodeconsultasemusodeagentesbiológicosporpaciente-ano;mediana(IIQ) 0,9(0,3,1,2) 1,0(0,6,1,4) 0,638 EscalonamentodosDMARDporpaciente-ano;mediana(IIQ) 1,0(0,7,1,5) 1,0(0,7,1,5) 0,530
Progressãoradiográfica(%) 46,9 39,7 0,442
AR,artritereumatoide;DMARD,fármacoantirreumáticomodificadordadoenc¸a;DP,desviopadrão;FM,fibromialgia;IIQ,intervalointerquartil.
a Usaram-seostestestdeStudent,UdeMann-Whitneyouqui-quadradodePearsondeacordocomanaturezaedistribuic¸ãodosdados;
alfa=0,050.
Emnegrito,valoresdepcomsignificânciaestatística.
Tabela3–Característicasdotratamentodecadagrupo
medidasnasconsultasaolongodoestudo
ARcomFM (n=373 consultas)
ARsemFM (n=2.613 consultas)
pa
Antidepressivostricíclicos(%) 31,4 13,2 <0,001
Metotrexato(%) 69,4 79,8 <0,001
Leflunomida(%) 41,3 26,2 <0,001
Prednisona(%) 65,4 52,9 <0,001
Analgésicoscontínuos(%) 21,7 12,7 <0,001
AINEcontínuos(%) 26,5 22,0 0,076
DMARDbiológicos(%) 10,5 12,4 0,292
Abatacept(%) 1,1 0,9 0,773
Adalimumabe(%) 1,3 2,1 0,346
Pegol(%) 0,0 0,0 NS
Etanercept(%) 0,0 3,2 <0,001
Golimumabe(%) 0,0 0,0 NS
Infliximabe(%) 5,1 3,4 0,112
Rituximabe(%) 2,9 1,9 0,186
Tocilizumabe(%) 0,0 0,8 0,075
EscalonamentodosDMARD (%)
46,9 47,2 0,960
EscalonamentodosDMARD noprimeiroanode seguimento(%)
51,6 49,5 0,400
CenárioA(%) 20,4 14,6 0,004
CenárioB(%) 8,0 5,2 0,023
AINE,anti-inflamatóriosnãoesteroides;Analgésicos,paracetamol, dipirona, tramadol,codeína; AR, artrite reumatoide; cenário A, DAS28moderado/alto,escalonamentodosDMARDeausênciade progressãoradiográfica;cenárioB,DAS28moderado/alto,sem esca-lonamento dos DMARD e presenc¸a de progressão radiográfica; DMARD,fármacoantirreumáticomodificadordadoenc¸a;FM, fibro-mialgia;NS,nãosignificativo.
a Usaram-seostestestdeStudent,UdeMann-Whitneyou
qui--quadradodePearsondeacordocomanaturezaedistribuic¸ão dosdados;alfa=0,050.
Emnegrito,valoresdepcomsignificânciaestatística.
de escalonamentodaDMARD emumacoortede pacientes comAR.Recentemente,Lage-Hansenetal.descreveramum aumento no uso de DMARD biológicos entre os pacientes com AR comFM emumestudo transversal.18 Noentanto,
emdecorrênciadeseudesenhotransversal,nãofoipossível estabelecer acausalidade. Nopresente estudo,o escalona-mento dosDMARDnãofoiafetado pelaFM,possivelmente emrazãodeosmédicosteremconhecimentodapresenc¸ada FM.Em2009,nossogrupodemonstrouoimpactoda FMno DAS28empacientesatendidosnamesmaclínica.6Portanto,
os reumatologistastinhamconhecimento dessa interferên-cia no início do estudo. Além disso, em comparac¸ão com outrosescoresdeatividadedadoenc¸a,oDAS28é particular-mente propensoàinterferênciada FM,emrazãodomaior pesodoscomponentessubjetivos(contagemdearticulac¸ões dolorosas eescalasanalógicasvisuais)emsuafórmula.14,19
PorconhecerascaracterísticasdoDAS28deantemão,os reu-matologistasforammaiscuidadososnoescalonamentodos DMARD em pacientes com ARe FM, enfatizaram medidas objetivas,como acontagem dearticulac¸õesinchadas, velo-cidadedehemossedimentac¸ãoeproteínaC-reativa,aotomar decisõesrelativasaotratamento.10,20Alémdisso,desde2010,
aultrassonografiatemsidofeitaparaquantificac¸ãoda sino-viteemnossocentro.Como demonstradoanteriormente,a sinoviteaoDopplerpoderepresentarmelhoronívelde ati-vidade daARdoqueosíndices clínicosempacientes com FMconcomitante.21,22Alémdisso,asestimativasexageradas
no DAS28eHAQinduzidaspela FMdiminuíramdurante o estudo,possivelmenteminimizandootratamentoexcessivo. Contudo,nenhumaconclusãodefinitivapodesertiradadessa observac¸ão.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
T
a
xa de sobre
vida cum
u
lativ
a
T
a
xa de sobre
vida cum
u
lativ
a
0,0
,0 1,0 2,0
Sobrevida livre de agentes biológicos HR = 0,805 (0,359-1,805)
Sobrevida livre de progressão radiográfica HR = 0,780 (0,269-2,261) AR com FM
AR sem FM
AR com FM AR sem FM
Anos de seguimento Anos de seguimento
3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 ,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Figura2–CurvasdeKaplan-MeierdepacientescomAR,comesemFM.
Sobrevidaemseteanoslivredeagentesbiológicosesobrevidaemseteanoslivredeprogressãoradiográfica.AR,artrite reumatoide;FM,fibromialgia.
Linhacontínua:pacientescomARcomFM;linhapontilhada:pacientescomARsemFM.ModelodeCoxderisco proporcionalcorrigidoporidade,sexo,índicedecomorbidadedeCharlsonedosedeprednisona;HR,taxaderisco (intervalodeconfianc¸ade95%);alfa=0,050.
atratamentosnãofarmacológicos(exercíciosepsicoterapia) entreospacientesdeFMparaverificaressahipótese.Em2008, Sokkaetal.relataramumataxaderemissãode19,6%emum cenáriodavidareal.23Emoutroestudocomtratamentoaté
alcanc¸aroobjetivonaARdedurac¸ãoprolongada,osescoresdo DAS28eHAQdiminuíramapóstrêsanos(p=0,004ep<0,001, respectivamente)easpontuac¸õesfinaisforamcomparáveisàs obtidasnopresenteestudo:DAS28=3,3±1,4eHAQ=1,1±0,4. Nessemesmoestudo,aremissãofoialcanc¸adapor35,3%dos pacientes inicialmente refratários aos DMARD sintéticos.24
Santos-Morenoetal.estudarampacientes comAR modera-damente a altamente ativos tratadossegundo a estratégia T2Tporseismeseseverificaramumadiminuic¸ãosignificativa tantonoDAS28quantonoHAQ(p<0,001).Seusvaloresfinais foram:DAS28=2,5(2,3,3,2),HAQ=0,1(0,1,0,3)etaxade remis-são=51%.25Nopresenteestudo,operíododeobservac¸ãomais
longo,asdeformidadesarticularesesinovitecrônica prolifera-tivavistasnadoenc¸adedurac¸ãoprolongadaeomenornívelde escolaridadepodemtercontribuídoparaoDAS28final ligeira-menteacimadoobjetivo.8,26ApesardamaiorquedanoDAS28
aolongodotempoentreospacientescomFM,apontuac¸ão finalfoimaiornessegrupo,masnãoataxadeprogressão radi-ográfica.Issosugerequeainterferênciadacondic¸ãodolorosa noescoredeatividadedaARfoiatenuada,maspersistiuao longodoestudo.
OspacientescomARcomFMusarammaisfrequentemente antidepressivostricíclicos,leflunomida,prednisonae analgé-sicoscontínuos,masmenosfrequentementemetotrexatodo queaquelessemFM.Aindicac¸ãoparaousode antidepres-sivostricíclicosnãofoiestudadaeoutrascondic¸ões,comoa neuropatiadiabética,podemterinfluenciadonessadiferenc¸a. Omaiorusodoagentede segundalinha preferido lefluno-mida(tabela3)podeindicarumainterferênciada condic¸ão dolorosanoescalonamentodosDMARD(descontinuac¸ãodo
metotrexato).Alémdisso,adosedeprednisonafoimaiorentre ospacientescomFM(tabela3).IssosugerequeaFM pode-riater impulsionadootratamentocomglicocorticoides.No estudofeitoporAndersonetal.,ospacientescom dor crô-nica generalizadaforam tratadoscomprednisona emuma maiorextensãodoqueaquelescomsíndromedolorosa regi-onalcrônica,masaumataxasemelhantedetratamentocom DMARD.9
Aprogressãoradiográficafoiamesmaentreosgrupose comparávelcomoutrosestudosemqueospacientesforam tratadossegundoaestratégiaT2T.27,28Possivelmentenãofoi
observadadiferenc¸anaslesõesarticularesnapresenc¸adeFM porqueoescalonamentodosDMARDfoisemelhanteaousado naquelessemFM.Alémdisso,ainterferênciadaFMnadecisão dotratamentopoderiatersidoatenuadapela ultrassonogra-fia.Deformaespeculativa,adecisãodeescalonamentodos DMARDpoderia,porfim,tersetornadomenostendenciosa pelapresenc¸adeFM.21,29,30
AscurvasdeKaplan-Meiercontemplamotempodecorrido atécertoeventoenãoforamobservadasdiferenc¸asentreos gruposquantoaotempolivredeagentesbiológicoselivrede progressãoradiográfica.Emoutraspalavras,aFMnãoparece anteciparousodeagentesbiológicosnemaprogressão radi-ográficaentrepacientescomAR.Essesresultadosaindanão foramdescritosemestudosequivalentes.
dedesfechoverdadeiras.Alémdisso,apontuac¸ãona ultras-sonografia pode ser usada em estudos futuros como um comparadoremcadacenário,umavezquefoivalidadacomo umamedidaobjetivadasinoviteecomopreditorda progres-sãoradiográfica.21,29
Aavaliac¸ãodasinovitebaseadanaultrassonografia pode-riaterinfluenciadonadecisãodeescalonamentodosDMARD econtribuídoparareduzirasupostainfluênciadaFMsobre otratamentodaAR.21 Umestudolongitudinalcom
pacien-tescomAReFMdivididosemdoisgruposdeacordocoma avaliac¸ãoultrassonográficapoderiaabordaressaquestãode maneiramaisadequada.Outra imperfeic¸ãofoiaexistência deváriosexaminadoresnaavaliac¸ãodoDAS28aolongodo estudo,umavezquefoidemonstradoqueaconfiabilidade clí-nicadapontuac¸ãoéaltamentedependentedoexaminador.31
Como o DAS28 de modo geral foi pontuado por um reu-matologista treinado e confirmado por um reumatologista especialista,osresultadosdopresenteestudosão semelhan-tesaosdeoutrosestudosdavidareal,demodoqueseacredita queavariac¸ãodosexaminadoresnãofoiumviésimportante paraosresultados.
Conclusão
Na atual coorte de pacientes com AR, a FM não teve um impactosignificativosobreoescalonamentogeraldosDMARD esobre asestimativasexcessivas deDAS28 eHAQ induzi-daspelaFMnofimdoestudo.Noentanto,ospacientescom ARcomFMusarammaisleflunomidaeprednisonaeo trata-mentoincorretodaARparecesermaisfrequenteempacientes comFM.Certamente,ospacientescomARcomFMse bene-ficiarão de uma estratégia personalizada com tratamento atéalcanc¸aroobjetivo,inclusivebiomarcadoresobjetivosde sinovite,comoaultrassonografia,paralelamenteaum apri-moramentopermanente notratamento daFM. Amedicina personalizadanaARéumcampodepesquisaprofícuoemais estudossobreoimpactodaFMnotratamentodaAR provavel-menteajudariamamelhoraroprocessodetomadadedecisão embenefíciodospacientesedasociedade.
Financiamento
FundodeIncentivoàPesquisaeEventos(Fipe)doHospitalde ClínicasdePortoAlegre(HCPA).
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Agradecimentos
ÀestatísticaVâniaHirakata,MSc,eaoscolegasdaDivisãode ReumatologiadoHospitaldeClínicasdePortoAlegreAndrese Gasparin,MD,MSc,NicoleAndrade,MD,MSc,ePenélope Palo-minos,MD,MSc,porseuinestimávelapoioduranteoestudo.O financiadornãoesteveenvolvidonaconcepc¸ão,coleta,análise einterpretac¸ãodosdadosnemnaredac¸ãodoestudo.
r
e
f
e
r
ê
n
c
i
a
s
1.ScottDL,WolfeF,HuizingaTW.Rheumatoidarthritis.Lancet. 2010;376:1094–108.
2.daMotaLM,CruzBA,BrenolCV,PereiraIA,
Rezende-FronzaLS,BertoloMB,etal.2012BrazilianSocietyof RheumatologyConsensusforthetreatmentofrheumatoid arthritis.RevBrasReumatol.2012;52:152–74.
3.SmolenJS,AletahaD,BijlsmaJW,BreedveldFC,BoumpasD, BurmesterG,etal.Treatingrheumatoidarthritistotarget: recommendationsofaninternationaltaskforce.Annalsof theRheumaticDiseases.2010;69:631–7.
4.SalaffiF,CarottiM,CiapettiA,GaspariniS,FilippucciE, GrassiW.Relationshipbetweentime-integrateddisease activityestimatedbyDAS28-CRPandradiographic progressionofanatomicaldamageinpatientswithearly rheumatoidarthritis.BMCMusculoskeletalDisorders. 2011;12:120.
5.VermeerM,KuperHH,MoensHJ,Drossaers-BakkerKW, vanderBijlAE,vanRielPL,etal.Sustainedbeneficialeffects ofaprotocolizedtreat-to-targetstrategyinveryearly rheumatoidarthritis:three-yearresultsoftheDutch RheumatoidArthritisMonitoringremissioninductioncohort. ArthritisCare&Research.2013;65:1219–26.
6.RanzolinA,BrenolJC,BredemeierM,GuarientiJ,RizzattiM, FeldmanD,etal.Associationofconcomitantfibromyalgia withworsediseaseactivityscorein28joints,health assessmentquestionnaire,andshortform36scoresin patientswithrheumatoidarthritis.Arthritisand Rheumatism.2009;61:794–800.
7.KapoorSR,HiderSL,BrownfieldA,MatteyDL,PackhamJC. Fibromyalgiainpatientswithrheumatoidarthritis:drivenby depressionorjointdamage?ClinicalandExperimental Rheumatology.2011;296Suppl69:S88–91.
8.PincusT,CastrejonI,BergmanMJ,YaziciY.Treat-to-target: notassimpleasitappears.ClinicalandExperimental Rheumatology.2012;304Suppl73:S10–20.
9.AnderssonML,SvenssonB,BergmanS.Chronicwidespread paininpatientswithrheumatoidarthritisandtherelation betweenpainanddiseaseactivitymeasuresoverthefirst 5years.TheJournalofRheumatology.2013;40:1977–85. 10.TonE,BakkerMF,VerstappenSM,TerBorgEJ,
vanAlbada-KuipersIA,SchenkY,etal.Lookbeyondthe diseaseactivityscoreof28joints(DAS28):tenderpoints influencetheDAS28inpatientswithrheumatoidarthritis. TheJournalofRheumatology.2012;39:22–7.
11.ArnettFC,EdworthySM,BlochDA,McShaneDJ,FriesJF, CooperNS,etal.TheAmericanRheumatismAssociation 1987revisedcriteriafortheclassificationofrheumatoid arthritis.ArthritisandRheumatism.1988;31:315–24. 12.WolfeF,SmytheHA,YunusMB,BennettRM,BombardierC,
GoldenbergDL,etal.TheAmericanCollegeofRheumatology 1990CriteriafortheClassificationofFibromyalgia.Reportof theMulticenterCriteriaCommittee.Arthritisand
Rheumatism.1990;33:160–72.
13.MaskaL,AndersonJ,MichaudK.Measuresoffunctionalstatus andqualityoflifeinrheumatoidarthritis:HealthAssessment QuestionnaireDisabilityIndex(HAQ),ModifiedHealth AssessmentQuestionnaire(MHAQ),MultidimensionalHealth AssessmentQuestionnaire(MDHAQ),HealthAssessment QuestionnaireII(HAQ-II),ImprovedHealthAssessment Ques-tionnaire(ImprovedHAQ),andRheumatoidArthritisQualityof Life(RAQoL).ArthritisCare&Research.2011;63Suppl11:S4–13. 14.AndersonJK,ZimmermanL,CaplanL,MichaudK.Measures
Counts(DAS28),SimplifiedDiseaseActivityIndex(SDAI), ClinicalDiseaseActivityIndex(CDAI),PatientActivityScore (PAS)andPatientActivityScore-II(PASII),RoutineAssessment ofPatientIndexData(RAPID),RheumatoidArthritisDisease ActivityIndex(RADAI)andRheumatoidArthritisDisease ActivityIndex-5(RADAI-5),ChronicArthritisSystemic Index(CASI),Patient-BasedDiseaseActivityScoreWithESR (PDAS1)andPatient-BasedDiseaseActivityScorewithoutESR (PDAS2),andMeanOverallIndexforRheumatoidArthritis (MOI-RA).ArthritisCare&Research.2011;63Suppl11:S14–36. 15.CharlsonME,PompeiP,AlesKL,MacKenzieCR.Anew
methodofclassifyingprognosticcomorbidityinlongitudinal studies:developmentandvalidation.JournalofChronic Diseases.1987;40:373–83.
16.BrenolCV,daChakrRM,AndradeNP,ToniM,LaurindoIM, BrenolJC,etal.Dailypracticefeasibilityandeffectivenessof treatinglong-standingrheumatoidarthritistotargetwith syntheticdisease-modifyingantirheumaticdrugs:a prospectivecohortstudy.ClinRheumatol.2015;34:1781–5. 17.HeymannRE,PaivaEdosS,HelfensteinMJr,PollakDF,
MartinezJE,ProvenzaJR,etal.Brazilianconsensusonthe treatmentoffibromyalgia.RevBrasReumatol.2010;50:56–66. 18.Lage-HansenPR,ChrysidisS,Lage-HansenM,HougaardA,
EjstrupL,AmrisK.Concomitantfibromyalgiainrheumatoid arthritisisassociatedwiththemorefrequentuseof biologicaltherapy:across-sectionalstudy.ScandJ Rheumatol.2015:1–4[Epubaheadofprint].
19.CouryF,RossatA,TebibA,LetroublonMC,GagnardA, FantinoB,etal.Rheumatoidarthritisandfibromyalgia:a frequentunrelatedassociationcomplicatingdisease management.TheJournalofRheumatology.2009;36:58–62. 20.HobbsKF,CohenMD.Rheumatoidarthritisdisease
measurement:anewoldidea.Rheumatology(United Kingdom).2012;51Suppl.6:vi21–7.
21.ChakrR,BrenolJC,BeharM,Mendonc¸aJA,KohemC, MonticieloO,etal.Isultrasoundabettertargetthanclinical diseaseactivityscoresinrheumatoidarthritiswith fibromyalgia?Acase-controlstudy.PLoSOne. 2015;10:e0118620.
22.DaleJ,PurvesD,McConnachieA,PorterD,McInnesIB. Tighteningup:Musculoskeletalultrasoundcouldfurther individualisetreatmentdecisionsinearlyrheumatoid arthritispatientstreatedbyastep-upDMARDescalation regimen.ArthritisandRheumatism.2012;64:S1129. 23.SokkaT,HetlandML,MakinenH,KautiainenH,
Horslev-PetersenK,LuukkainenRK,etal.Remissionand
rheumatoidarthritis:dataonpatientsreceivingusualcarein twenty-fourcountries.ArthritisandRheumatism.
2008;58:2642–51.
24.MohammedRH,KewanHH,BukhariM.Assessmentofthe treat-to-targetstrategyinpatientswithrefractoryrheumatoid arthritis.AprospectivestudyonefficacyandsafetyinaSaudi population.ZeitschriftfurRheumatologie.2014;73:746–53. 25.Santos-MorenoPI,delaHoz-ValleJ,VillarrealL,PalominoA,
SanchezG,CastroC.Treatmentofrheumatoidarthritiswith methotrexatealoneandincombinationwithother
conventionalDMARDsusingtheT2Tstrategy.Acohortstudy. ClinicalRheumatology.2015;34:215–20.
26.SokkaT,KautiainenH,PincusT,TolozaS,daRochaCastelar PinheiroG,LazovskisJ,etal.Disparitiesinrheumatoid arthritisdiseaseactivityaccordingtogrossdomesticproduct in25countriesintheQUEST-RAdatabase.Annalsofthe RheumaticDiseases.2009;68:1666–72.
27.SugiharaT,IshizakiT,HosoyaT,IgaS,YokoyamaW,HiranoF, etal.Structuralandfunctionaloutcomesofatherapeutic strategytargetinglowdiseaseactivityinpatientswith elderly-onsetrheumatoidarthritis:aprospectivecohort study(CRANE).Rheumatology(Oxford).2015;54:798–807. 28.VermeerM,KuperHH,HoekstraM,HaagsmaCJ,
PosthumusMD,BrusHL,etal.Implementationofa treat-to-targetstrategyinveryearlyrheumatoidarthritis: resultsoftheDutchRheumatoidArthritisMonitoring remissioninductioncohortstudy.ArthritisandRheumatism. 2011;63:2865–72.
29.FoltzV,GandjbakhchF,EtchepareF,RosenbergC,TanguyML, RozenbergS,etal.PowerDopplerultrasound,butnot low-fieldmagneticresonanceimaging,predictsrelapseand radiographicdiseaseprogressioninrheumatoidarthritis patientswithlowlevelsofdiseaseactivity.Arthritisand Rheumatism.2012;64:67–76.
30.Funck-BrentanoT,GandjbakhchF,EtchepareF, Jousse-JoulinS,MiquelA,CytevalC,etal.Predictionof radiographicdamageinearlyarthritisbysonographic erosionsandpowerDopplersignal:alongitudinal observationalstudy.ArthritisCare&Research. 2013;65:896–902.
