Primary
laryngeal
aspergillosis
in
the
immunocompetent
state:
a
clinical
update
夽
Aspergilose
laríngea
primária
no
estado
imunocompetente:
atualizac
¸ão
clínica
Mainak
Dutta
∗,
Arijit
Jotdar,
Sohag
Kundu,
Bhaskar
Ghosh
e
Subrata
Mukhopadhyay
MedicalCollegeandHospital,DepartmentofOtorhinolaryngologyandHead-NeckSurgery,Kolkata,BengalaOcidental,Índia
Recebidoem9defevereirode2015;aceitoem4dejunhode2015 DisponívelnaInternetem20defevereirode2017
Introduc
¸ão
Sabe-seque a aspergiloseda laringeocorreem pacientes imunocomprometidos,particularmenteemcasosdediabete melito,tuberculose e infecc¸ão pelo vírus da imunodefici-ência humana (HIV), está associada ao uso de esteroides inalatóriosemedicamentoscitotóxicos.Aaspergilose larín-gea primária é evento raro, especialmente em pessoas imunocompetentes;atéapresentedata,sãopouquíssimos os casos descritos. Frequentemente, a aspergilose larín-gea primária mimetiza doenc¸as pré-malignas e malignas da laringe e responde satisfatoriamente ao uso de anti-fúngicos. No presente artigo, apresentamos um caso de aspergiloselaríngeaprimáriaemmulherimunocompetente de meia-idadee exploramos o atual conjunto de evidên-ciasrelacionadasàpatogêneseeaosaspectosclínicos.Até
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2015.06.002
夽 Como citar este artigo: Dutta M, Jotdar A, Kundu S, Ghosh
B,MukhopadhyayS. Primarylaryngeal aspergillosisinthe immu-nocompetent state: a clinical update. Braz J Otorhinolaryngol. 2017;83:228---34.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:duttamainak@yahoo.com(M.Dutta).
ArevisãoporparesédaresponsabilidadedaAssociac¸ão Brasi-leiradeOtorrinolaringologiaeCirurgiaCérvico-Facial.
apresentedata,essedocumento constituiaúnicarevisão abrangentesobreessetópico.
Relato
de
caso
Mulhercom45anosseapresentoucomrouquidão progres-sivacomdoismesesdedurac¸ão,precedidaporumepisódio dedordegargantaquecedeucommedicac¸ão.Nãohavia his-tóriadedificuldade dedeglutic¸ão,dificuldade respiratória ouabusodavoz.Tambémnãoreferiaperdadepesorecente e doapetiteenem tosseoufebrenoturna.Além disso, a pacienteeseusparentesnãotinhamhistóricode tubercu-losepulmonar.Apacientenãobebiaenãofumavae,exceto pelossinaisesintomasàconsulta,demonstravabomestado desaúde.
Alaringoscopiaindiretaeasubsequentelaringoscopiade fibraópticarevelaram comprometimentodamobilidadee cordasvocaisinflamadas,recobertascomdebrisnecrosados comumacolorac¸ãobranco-amarelado,assemelhavam-sea manchasqueratósicassobreáreasdecongestão.Aspregas vestibulares estavam edematosas (fig. 1A). Não foram observadoslinfonodoscervicaispalpáveis.Nopescoc¸o,não haviasinaisdeinfecc¸ãoantigosouativos,comocicatrizes, cavidades ou fístulas. A radiografia torácica não revelou evidênciadetuberculoseativaoucurada.Asinvestigac¸ões hematológicasderotinanadarevelaramdeespecial;a paci-entenãoeradiabéticaeestavasoronegativaparaHIV.Com
Figura1 A,A laringoscopiacomfibra ópticareveloucordasvocaisinflamadas,cobertas pordebrisnecrosados decolorac¸ão branco-suja(setas)quesepareciamcommanchasqueratósicassobreáreasdecongestão;B,C,Ahistopatologiarevelouexsudatos necrosados noestroma do tecidorepletos defilamentos fúngicos septados ‘‘parecidoscom espaguete’’, comramificac¸ões de aproximadamente45◦eentremeadoscomfragmentosdeepitélioescamosodecordavocal(Hematoxilina-Eosina;
×400).
umdiagnósticoprovisóriodemalignidadedeglote,foi enca-minhadaparaavaliac¸ãomicrolaríngeasobanestesiageral, complanejamentoparabiópsia.Nesseestágio,descobriu-se que,naverdade,alesão,quepareciaapresentarqueratose oumalignidade em fase inicial, era constituída poráreas de manchas leucoplásicas que podiam ser facilmente eliminadas por raspagem, como uma camada cremosa, ficariaemseulugarumasubsuperfíciecruenta.Acolorac¸ão dosraspadosparafungorevelouhifasseptadasramificantes com morfologia que lembrava Aspergillus fumigatus. A histopatologia dos fragmentos de tecido de corda vocal revelou exsudatos necrosados em um estroma repleto de filamentos fúngicosseptados ‘‘parecidoscom espaguete’’ ecomramificac¸õesdeaproximadamente45◦,entremeados com fragmentos de epitélio escamoso (fig. 1B, C). Os relatóriosdaculturacorroboraramosachadoshistológicos econfirmaramocrescimentodeAspergillusfumigatus.
Ohistóricoverificadoretrospectivamentecombase nos achados clínico-histológicos revelou que a paciente não sofria deasma brônquicaoude qualquer tipo dealergia. Novasinvestigac¸õesforamfeitascomoobjetivode deter-minarqualquer fator contributivo comórbidoque pudesse terlevadoaumaimunodeficiênciatemporária.Noentanto, a paciente não tinha história de uso de corticosteroides por inalac¸ão ou de medicamentos citotóxicos nem tinha sido exposta à radiac¸ão. A paciente não eradiabética, o queficoudefinidopelocheck-uppré-operatórioderotina. Asinvestigac¸õessubsequentesnãoconseguiramdemonstrar qualquerfocodeinfecc¸ãofúngica.Aanáliseincluiuaárvore traqueobrônquica,na qual abroncoscopia flexívele, sub-sequentemente, a cultura do lavado broncoalveolar nada revelaramdeimportanteeosseiosparanasaisnão demons-traram evidência de infecc¸ão com a endoscopia nasal e imagensdiagnósticas.Assim,ficouestabelecidoo diagnós-tico deaspergilose laríngea primária.A paciente recebeu itraconazoloral(300mg/dia)durantetrêssemanas.A larin-goscopiade fibraópticafeitadez dias apóso tratamento demonstrouqueascordasvocaisestavamedematosas,mas sem qualquer mancha branca ou debris. A paciente teve acompanhamentocomconsultasacadadoismeses.Aosseis meses, sua voz tinha retornado ao normal, sem qualquer lesãoresidual.
Discussão
Aspergillus sp.sãofungos saprófitos ubíquos quecrescem na terra e na matéria em decomposic¸ão, mas também resultam de infecc¸ões oportunistas (sinusite, bronquite, aspergilose broncopulmonar alérgica, aspergiloma, asper-giloseinvasiva),cujagravidadeirádependerdavirulência daespécie(A.fumigatus,A.flavuseA.niger)eda imuni-dadedohospedeiro.1Osesporosinaladosficamdepositados na mucosa dos seios paranasais, da laringe e da árvore traqueobrônquicae asobscurascavidades dasvias aéreas favorecemseucrescimentonaformadehifa.Nesseslocais, os fungos colonizam ou invadem tecidos maisprofundos, geramsintomas quando a imunidade do hospedeiro dimi-nui. Portanto, as aspergiloses laringotraqueobrônquicas e pulmonaresrepresentamumtemívelgrupodecomplicac¸ões doimunocomprometimento.Em rarascircunstâncias, esse quadro pode ser observado também em indivíduos imu-nocompetentes. Mas, a aspergilose primária limitada à laringe em umindivíduo nãoimunocomprometido é real-mente rara.2 Uma cuidadosa busca nos bancos de dados PubMed/Medline,Lilacse SciELO revelouapenas 27casos naliteraturadelínguainglesa(tabela1).
rareentity.EarNoseThroatJ.
2014;93:265-8.
3. Al-OgailiZ,ChapeikinG, PalmerD.Primaryaspergillosis ofbilaterallaryngoceles.Case RepMed.2014;2014:384271.
77a/F Dificuldadede
deglutic¸ãoedefala, rouquidão
Fumo,usode
corticosteroidesinalados paraasma
Linfoma
4. DoloiPK,BaruahDK,Goswami SC,PathakGK.Primary aspergillosisofthelarynx:a casereport.IndianJ OtolaryngolHeadNeckSurg.
2014;66:326-8.
35/F Rouquidão,tosse Nenhum Queratose delaringe
5. RanYetal.20135 23/F Rouquidão,tosse paroxísticagrave, taquipneia
Sexooral Nenhum
6. SundarrayC,PandaS,RayR. Primaryvocalcord
aspergillosisina
non-immunocompromised host.JIndianMedAssoc. 2011;109:200.
ND ND ND ND
7. RanYetal.20112 30/F Rouquidãoprecedidapor
umepisódioderesfriado comum(febre,cefaleia, tosse),maistarde associadaafadigavocal, expectorac¸ãoevômito ocasional
Abusodavoz, antibióticosorais (ampicilina,cefixima), repetiuinjec¸ão intralaríngeade dexametasona
Laringite
8. LiuYCetal.20104 30a/F Rouquidão Abusodavoz,cistoem
cordavocalverdadeira
Nenhum
32/F Abusodavoz,
tratamentocom antibióticosdeamplo espectro
9. RanYetal.20083 36/F Rouquidão,fadigavocal Antibioticoterapia
sistêmica(penicilina, cefotaxima)e tratamentocom dexametasonapara riniteeasma
Nenhum
10. WittkopfJ,ConnellyS, HoffmanH,SmithR,Robinson R.Infectionoftruevocalfold cystwithAspergillus. OtolaryngolHeadNeckSurg. 2006;135:660-1.
62/F Rouquidão Cistoemcordavocal verdadeira(? aspergiloma)
Tabela1 (Continuação)
Estudo No.
Citac¸ões Idade(anos)/ Gênero
Apresentac¸ão Fatoresassociados Diagnóstico inicial
11. OgawaYetal.20021 73a/M Rouquidão Históriaderadioterapia
paracarcinomade célulasescamosasde laringe;históriade diabeteb
Lesão maligna
12. DeanCM,HawkshawM, SataloffRT.Laryngeal aspergillosis.EarNoseThroat J.2001;80:300.c
17/F Rouquidão,fadigavocal Nenhum NF
13. FairfaxAJetal.19997,c 75d/M Rouquidão,terminando
porcausarafonia
Usoprolongadode esteroideinalatório (fluticasona)pormeiode uminaladorDiskhaler®
, históriadetabagismo crônicodurante40anos, históriapregressade carcinomadepróstata tratadocom
orquidectomiabilateral
Nenhum
14. BeustL,GodeyB,LeGallF, GrollierR,LeClechG. Primaryaspergillosisofthe larynxandsquamouscell carcinoma.AnnOtolRhinol Laryngol.1998;107:851-4.
53/M Rouquidão,angústia respiratória
Radioterapiapara carcinomadecélulas escamosasdelaringe
Nenhume
64/M 15. NongDetal.19976 30-40f/4M
4F
Rouquidãoquecausava afonia,levedorde garganta,tosseocasional (emcasosgraves)
Nenhum Laringite
aguda, tuberculose, lesão maligna 16. Benson-MitchellR,TolleyN,
CroftCB,GallimoreA. Aspergillosisofthelarynx.J LaryngolOtol.
1994;108:883-5.
62/M Rouquidão Nenhum Lesão
maligna
17. KheirSM,FlintA,MossJA. Primaryaspergillosisofthe larynxsimulatingcarcinoma. HumPathol.1983;14:184-6.
50/M Rouquidão Doenc¸apulmonar obstrutivacrônica
Lesão maligna
18. FerlitoA.Primary
aspergillosisofthelarynx.J LaryngolOtol.
1974;88:1257-63.
76/M Rouquidão Nenhum ND
19. RaoPB.Aspergillosisof larynx.JLaryngolOtol. 1969;83:377-9.
48/M Rouquidão Nenhum ND
Namaioriadoscasos,oagenteantifúngicodeescolhafoiitraconazol,amenossemencionadoemcontrário.
a Cirurgiafoiavigamestradotratamento(excisãodelaringoceles4,excisãodecistodecordavocal8,cauterizac¸ãocomlaserdeCO 21). b Deacordocomosautores,apréviaexposic¸ãoàradiac¸ãofoiofatorcontributivomaisprovávelparaaaspergilosedelaringenesse
paciente,enãoodiabete.
c Essascitac¸õesforamrecuperadascomoreferênciascruzadasdosartigosobtidosemseguidaàestratégiadebuscadescritanotexto. d Tratadocompastilhasdeanfotericina.
e Aslesõesfuncionaramcomoavisosderecorrênciadecâncerdelaringe.
f TratamentocomanfotericinaB(umpaciente),cetoconazol(trêspacientes)eitraconazol(quatropacientes).
Doenc¸aterminal
Hospitalizac¸ãoprolongada Emregimedenutric¸ãoparenteral
GRUPOB Condic¸õesquelevamàimunodeficiência sistêmica/localtemporáriaemumindivíduo que,aforaisso,podiaestarassintomático nomomentoemquecontraiuadoenc¸a
Infecc¸ãoporHIV Diabetesobcontrole
Sprayoraldeesteroide(emformadepó)elavagembucal imprópria
Tratamentocomlaser
Históriapregressadetuberculose Alcoolismo
Doenc¸apulmonarobstrutivacrônica Emdiálise
Futurarecorrênciadecâncerdelaringe Usodeantibióticosdeamploespectro
GRUPOC Condic¸õesassociadasapenasauma explicac¸ãohipotética
Abusodavoz
Cistodecordavocalverdadeira Sexooral
Tabagismo
Ocupacional(trabalhonocampo,agricultura,carpintaria) Laringocele
naexposic¸ãopréviaàirradiac¸ãoe aolasercomoparte do protocoloterapêuticoparacarcinomadelaringe.
Além disso, existem alguns fatores ‘‘locais’’ ou ‘‘laringotópicos’’ (tabela 2; Grupo C) cujo real papel na patogêneseaindaseencontranocampodaconjectura. Mui-tospacientestinhamhistóricodeabusodavoz(∼14%),fumo (∼11%) e exposic¸ão à radiac¸ão (∼11%) (fig. 2; tabela 1). Acredita-sequeessesfatorespossamcausarmicrotraumas na ultraestrutura das pregas vocais, embora de diferen-tes formas, alterar a fisiologia protetora e precipitar a infecc¸ãopelofungo2.Oambientemicrobianolocaltambém ficaalteradopelo uso de antibióticosde amploespectro. A aspergilose laríngea primária foi observada em pacien-tescomasmabrônquicaem usocrônicodeesteroidespor inalac¸ãoemformadepó(tabela1).Osgrânulosdopóficam depositadossobreoepitéliodalaringeediminuemas defe-saslocais.Recentemente,RanY.etal.implicaramaprática dosexooralentremulherescomoetiologiapotencial.5Com efeito,vemocorrendonotávelaumentonapreponderância geralentreasmulheres---de1,08para5nosúltimos14anos (tabela1).Amédiadeidadedeincidênciatambémdiminuiu ---praticamentetodasasmulheresestavamemidadefértil. Arazãoparaessedesvioemfavordemulheresede indiví-duosmaisjovensnãofoiaindaesclarecida,mastalvezseja
50 Nenhum
14,29
14,29
10,71
10,71
10,71
7,14
3,57
3,57
3,57 Abuso da voz
Ingestão de esteróides
Fumo
Antibióticos de amplo espectro
Exposição à radiação
Cisto de prega vocal
Sexo oral
Diabetes controlada
DPOC
0 10 20 30
Porcentagem
70 60 50 40
Figura 2 Envolvimentoproporcional dos diferentes fatores
associadosàaspergiloselaríngeaprimáriaemindivíduos imuno-competentes(expressadoemporcentagens).Notarqueem50% dospacientesnãofoipossíveldescobrirumfatorcontributivo. [Nãohaviadadosdisponíveisparaumpaciente.]DPOC:doenc¸a pulmonarobstrutivacrônica.
demasiadamente precoceimplicarqualquer papeldosexo oralemcasosdeaspergiloselaríngeaprimária.
fato-res contributivos identificáveis que pudessem, de alguma forma,terdiminuídooualteradoa fisiologiaprotetora da laringe(fig. 2; tabela 1). Em consequência,o diagnóstico nãoé direto. Namaioria dospacientes,inclusive na rela-tada no presente artigo, clinicamente, o problema tinha sidoconsiderado,deformaequivocada,comomalignidade (inclusivelinfoma)equeratosedalaringe.Namaiorsériejá publicada,nenhumcasoteveumdiagnósticopré-operatório correto.6 Nossa paciente se apresentou com rouquidão e exibia manchasleucopláquicasirregularessobre ascordas vocais---aapresentac¸ãotípicadeaspergiloseprimária limi-tada à laringe, com extensões subglótica e supraglótica variáveis. Contudo,essa condic¸ão podetambém se mani-festarnaformadeplacasulcerativas,cistosvocaisemesmo laringocelesbilaterais(tabela1),oquecomplicaodilema clínico.
É essencial ahistopatologia paraoestabelecimento de umdiagnósticocorreto;esseestudodemonstraashifas sep-tadas com sua ramificac¸ão dicotômica característica em 45◦.2,4 Ospadrões de cultura(Sabouraud Dextrose Ágar a 28◦C) e, atualmente, a extrac¸ão gênica com ‘‘kit DNA’’ pré-estabelecido easubsequente amplificac¸ãoporreac¸ão depolimerase em cadeia,seguida desequenciamento em laboratórioespecializado,resultamnadefinic¸ãodaespécie deAspergillusenvolvida.2---5Hácontrovérsiascomrelac¸ãoà decisãoemfavordaadministrac¸ãodeantifúngicos sistêmi-cos,poisaaspergiloseéprincipalmentecolonizante,enão invasiva.Noentanto,foramdemonstradasevidências histo-lógicasdeinvasãoemindivíduosimunocompetentesquese apresentaramcomrouquidão.
15 14 13 12 11 10
Número de pacientes relatados
Períodos de tempo em grupos de 5 anos
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
1966 - 1970 1971 - 1975 1976 - 1980 1981 - 1985 1986 - 1990 1991 - 1995 1996 - 2000 2001 - 2005 2006 - 2010 2011 - 2014
Figura 3 Linha de tendência do número de casos de
aspergilose laríngea primária relatados em pacientes imuno-competentes nas últimas cinco décadas. A linha negra com a cabec¸a de seta representa a linha de tendência. Ocorreu aumentosignificativonascomunicac¸ões,especialmentedepois de1995,emboraoitodos11pacientesdescritosde1996-2000 tenhamsido provenientes deuma sériedecasos com abran-gênciade10anos.Nãoobstante,édignadenotaaelevac¸ãoda linhadetendênciacomopassardotempo.Atualmente,a asper-giloselaríngeaprimáriaéumadoenc¸aparaaqualdevemosficar atentosemindivíduosimunocompetentessintomáticos.(N.B.: Opresentepacientefoiincluídonogrupode2011-2014.).
Asituac¸ãoéparecidacomarinossinusitefúngica,quando antifúngicossistêmicos sãopreferencialmente administra-dosapenasemcasoscomenvolvimentoósseo-neurovascular. Apesardisso,emcasosdeaspergiloselaríngeaprimária, itra-conazoloral durante 3-4 semanas tem sido o tratamento padrão na maioria dos artigos publicados, independente-mente de invasão.2---5 O uso de pastilhas de cetoconazol e anfotericina B foi mencionado em alguns estudos mais antigos,6,7 mas,atualmente,ousodoitraconazolé prefe-rido,por causarmenosefeitos colateraise apresentarum resultado satisfatório. Não existem dados de seguimento prolongado, mas, até a presente data, não tem havido recorrênciaapós otratamento completo comantifúngicos sistêmicos.
Ainexistênciadeorientac¸õesdefinidasparaodiagnóstico clínico,em func¸ãodararidadedadoenc¸a,podeter resul-tadoem subnotificac¸ão, mas,hoje,a aspergilose laríngea primáriaemindivíduos imunocompetentesdeveser consi-deradacomoumaentidadepatológicaemergente.Aanálise dafrequênciadecasosnolapsodetempodecincodécadas desde sua primeira documentac¸ão demonstraque a linha detendênciavemseelevando abruptamente(fig. 3). Por-tanto,essadoenc¸apodenãosertãoraracomoemgeralse considera.Emboraa interac¸ão entrehospedeiro-patógeno nacausadadoenc¸aaindasejadesconhecida,atualmente, a aspergilose laríngea primária representa uma entidade queprovavelmenteserádiagnosticadamaisfrequentemente pelosotorrinolaringologistasemindivíduos não imunocom-prometidos.
Conclusão
Nosúltimosanos,aincidência deaspergiloselaríngea pri-mária em indivíduos imunocompetentes tem apresentado crescimentocontínuo.Umamanchabrancadefácilremoc¸ão (leucoplasia),umapequenaúlceracobertaporresíduosou umnódulo em cordavocal em um paciente saudávelque seapresenta com rouquidão e sem aparenteexposic¸ão a qualqueragenteimunomodulador/ambientedevelevantar suspeitadeaspergiloseprimária.Comfrequência,édifícil determinarquais sãoosfatoresetiológicose aimunidade podenãodesempenharumpapeldecisivonacausac¸ão.No entanto, o conhecimento dos fatores contributivos suge-ridos, juntamente com uma forte suspeita por parte do clínico,ajudarána orientac¸ãodosexames diagnósticosde acordocomoquadro,paraaexclusãodosdiagnósticos dife-renciaise,comisso,tornarápossíveladetecc¸ãoemtempo dessadoenc¸apotencialmentecurável,independentemente doestadodaimunidadedohospedeiro.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
