REVISTA
BRASILEIRA
DE
ANESTESIOLOGIA
PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologiawww.sba.com.br
ARTIGO
CIENTÍFICO
Filmes
bucais
mucoadesivos
de
tramadol
para
o
controle
eficaz
da
dor
Xiao-Qin
Li
a,
Zhao-Ming
Ye
b,
Jian-Bing
Wang
c,
Cai-Rong
Fan
d,
Ai-Wu
Pan
e,
Cong
Li
fe
Ren-Bing
Zhang
g,∗aZhejiangUniversity,UniversityHospital,DepartmentofOrthopedicsNursing,Hangzhou,China
bThe2ndAffiliatedHospitalofMedicalSchoolofZhejiangUniversity,DepartmentofOrthopedics,Hangzhou,China cZhejiangUniversity,SchoolofPublicHealth,DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,Hangzhou,China dHangzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,DepartmentofPharmacy,Hangzhou,China
eZhejiangUniversity,UniversityHospital,DepartmentofInternalMedicine,Hangzhou,China fZhejiangUniversity,UniversityHospital,DepartmentofInformationCenter,Hangzhou,China gZhejiangUniversity,UniversityHospital,DepartmentofOrthopedics,Hangzhou,China
Recebidoem28dejunhode2015;aceitoem17deagostode2015 DisponívelnaInternetem26denovembrode2016
PALAVRAS-CHAVE
Mucoadesão; Filmebucal; Tramadol; Analgesia; Edema;
Lesãoortopédica
Resumo
Justificativaeobjetivos: Ocloridratodetramadoléumanalgésicoopioidedeac¸ãocentralque seligaareceptoresopioidesespecíficos.Éusadonotratamentodedorcrônicaerecomendado comofármacodeprimeiralinhaparaotratamentonopós-operatórioouemdoragudainduzida porlesãoortopédica.Opresenteestudovisaapreparareavaliarofilmebucalmucoadesivo decloridratodetramadolcomoumanovaformadeanalgesiaprolongadaparapacientescom lesõesortopédicas.
Método: Filmesbucaisdecloridratodetramadolforampreparadospelométododeevaporac¸ão desolvente.Osfilmespreparadosforamavaliadosparaosváriosparâmetrosdeavaliac¸ão,como espessura,pHdasuperfície,uniformidadedopeso,uniformidadedoconteúdo, resistênciaa dobras,índicedeintumescimento,estudodeliberac¸ãodadrogainvitro,testeinvitropara mucoadesãoeestudosinvivo(testedeirritac¸ãodamucosaprimáriaeatividadeanalgésica). Resultados: Todasasformulac¸õesapresentaram bonsresultados paracaracterizac¸ões físico--químicas.Emestudodelibertac¸ãodedrogainvitro,osfilmesexibiramliberac¸ãocontrolada pormaisde12horas.Aformulac¸ãodeBFT2(comquitosanaePVPK-90)nãomostrouefeito irritantesobreamucosabucaleprovocouumaatividadeanalgésicasignificativainvivocom 57,14% de analgesiaversus a do padrão (61,04%). Concluiu-se que os filmes mucoadesivos decloridratodetramadolpodemserusadoseficazmenteparaaliviaradorintensadelesões ortopédicascominíciorápidoeac¸ãoprolongada.
©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eum artigo OpenAccess sobumalicenc¸aCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](R.-B.Zhang). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2016.10.006
KEYWORDS
Mucoadhesion; Buccalfilm; Tramadol; Analgesia; Swelling;
Orthopedicinjury
Mucoadhesivebuccalfilmsoftramadolforeffectivepainmanagement
Abstract
Backgroundandobjectives: Tramadolhydrochlorideisacentrally-actingsyntheticopioid anal-gesicbindingtospecificopioidreceptors.Itisusedinthemanagementofchronicpainandis recommendedasfirstlinedruginthetreatmentofpostoperativeororthopedicinjuryinduced acutepain.Thepresentworkisdesignedtoprepareandevaluatemucoadhesivebuccalfilm oftramadolhydrochlorideasanovelformofprolongedanalgesiaforpatientswithorthopedic injuries.
Methods:Buccalfilmsoftramadolhydrochloridewerepreparedbysolventcastingmethod.The preparedfilmswereevaluatedforthevariousevaluationparameterslikethickness,surfacepH, weightuniformity,contentuniformity,foldingendurance,swellingindex,invitrodrugrelease study,invitrotestfor mucoadhesionandinvivostudies(primarymucosalirritancytestand analgesicactivity).
Results:Alltheformulationsexhibitedgoodresultsforphysicochemicalcharacterizations.In invitrodrugreleasestudythefilmsexhibitedcontrolledreleasemorethan12hours.The for-mulationBFT2(containingchitosanandPVPK-90)showednoirritanteffectonbuccalmucosa andelicitthesignificantinvivoanalgesicactivitywith57.14%analgesiaagainstthatofstandard (61.04%).Itwasconcludedthatthemucoadhesivefilmsoftramadolhydrochloridecanbe effec-tivelyusedtoalleviatetheseverepainoforthopedicinjurieswithpromptonsetandprolonged action.
©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc
¸ão
A via bucal de administrac¸ão de drogas é amplamente
aceitaparamedicamentos potentesem condic¸õesclínicas associadas à dor intensa e ao desconforto.1 Geralmente,
ospacientes ortopédicos que sofrem de distúrbiosdo sis-tema esquelético e dos músculos, das articulac¸ões e dos ligamentosassociadosprecisamdemedicamentoconstante e de ac¸ão prolongada para o manejo eficaz da condic¸ão terapêutica.2Aliberac¸ãodadrogaviaadesivosbucaisevitaa
suadestruic¸ãopeloconteúdogastrointestinalouinativac¸ão pelometabolismodeprimeirapassagemeassegurao
con-tato direto da droga com o sistema biológico para uma
melhorabsorc¸ão.3,4
Em geral, a dor no período pós-operatório é tratada
deformaeficaz poranalgésicoopioide,opioides semissin-téticos,analgésicosneurolépticose anti-inflamatórios não esteroides(AINEs)potentes.Contudo,logoapósacirurgia, muitasvezesatéosanalgésicos maispotentesnãopodem controlaradordeformaeficaz. Quandoo efeitoda anes-tesiageraldiminui(geralmente6-12horasapósacirurgia), ospacientessentemumagrandedorquenãopodeser con-trolada porqualquer meioe, muitas vezes,é intolerável. Portanto,o presenteestudo foiconduzidoparaexplorara viabilidadee eficácia daliberac¸ão dedrogas pormeiode
mucoadesivos com tramadol como uma opc¸ão eficaz aos
AINEs noalívio da dor após cirurgia ou lesão ortopédica. Natentativadereduziraincidênciarelativamenteelevada deefeitos adversosgraves associadosao uso sistêmicode AINEs,umnúmerocrescentedeformulac¸õestópicasdesses medicamentosestácomercialmentedisponível.5Opresente
estudofoiprojetadoparapreparar eavaliarofilme bucal
mucoadesivo com cloridrato detramadol como uma nova
formade analgesiaprolongada parapacientescom lesões ortopédicas.
O cloridrato de tramadolé umanalgésico opioide sin-tético de ac¸ão central que se liga a receptores opioides específicos.Éumagonistapuronãoseletivodosreceptores opioides,␦e,comafinidademaiorparaoreceptor.2,6
TramadolHClélivrementesolúvelemáguaeprontamente absorvido após a administrac¸ão oral. A biodisponibilidade
sistêmica do cloridrato de tramadol é de
aproximada-mente 68% apósa administrac¸ão oral. TramadolHCl éum analgésicodeac¸ãocentralusadonotratamentodador
crô-nicaerecomendadocomomedicamentodeprimeiralinha
no tratamento de lesões ortopédicas para produzir alívio adequadodador.Ameia-vidadeumadrogaéde aproxima-damente5,5horas(h)eoregimededosagemoralhabitualé 50-100mgacada4-6h,comdosemáximade400mg.dia---1.7
Métodos
Quitosana,PVPK-90ePVPK-70foramadquiridosde Sigma--Aldrich.Todososoutrosprodutosquímicosusadoseramde grausanalíticos.
Preparac¸õesdefilmebucaldetramadol
emácidoacéticoeáguadestiladacomagitac¸ãoconstante. PVP foi adicionado à soluc¸ão de quitosana com agitac¸ão. Propilenoglicol(5%,V/V)foiadicionadocomoplastificante. Essasoluc¸ãofoimantidaduranteanoiteparagarantiruma soluc¸ãolivredebolhas. Aquantidadepesadadetramadol HClfoiadicionadaàsoluc¸ãopoliméricaeasoluc¸ãofoi ver-tidaemplacasdePetridevidrode9,5cmdediâmetro.As placasdePetriforammantidasemsuperfícieplanae cober-tasporfunilinvertidoparapermitiraevaporac¸ãocontrolada dosolventea40◦Catéaformac¸ãodeumfilmeflexível.Os
filmessecosforamcuidadosamenteremovidos,examinados paraqualquer imperfeic¸ãooubolhasde are cortadosem filmesde10mmdediâmetro.8,9
Uniformidadedaespessuraepeso
Ummedidorderoscapadrãofoiusadoparamedira espes-surade três filmesbucaisselecionados aleatoriamentede cada lote.Auniformidade dopesodapelículafoi testada
com a extrac¸ão de cinco filmes de 10mm de diâmetro
decadaloteepesadosindividualmenteembalanc¸a eletrô-nicaeopesomédiofoicalculado.10
Uniformidadedeconteúdo
A uniformidade de conteúdo do fármaco foi determinada
pormeiodedissoluc¸ãodofilmebucal(10mmdediâmetro) decadaloteporhomogeneizac¸ãoem100mLdeumtampão fosfatoisotônico (pH6,8),durante 6h sobagitac¸ão
ocasi-onal.O conteúdodo fármacofoi então determinadoapós
umadiluic¸ãoadequadaeaabsorvânciafoimedidaa271nm comumespectrofotômetrodeUV-visível.11
Resistênciaàdobradura
Três filmesdecada lote foramextraídosrandomicamente paramediraresistênciaàdobradura.Osfilmesforam repeti-damentedobradosnomesmolocalatésequebrar.Osfilmes dobradosmanualmenteaté300vezesforamconsideradosde valorsatisfatório.12 Onúmerodevezesemquefilmepode
serdobradonomesmolocalsemsequebrarindicouovalor daresistênciaàdobradura.
pHdasuperfície
Osfilmesbucaisforamcolocadossobreplacasdeágarpor
1h para que intumescessem; as placas foram preparadas
pordissoluc¸ãodeágara2%(w/v)emsoluc¸ãotampão fos-fatoisotônico,aquecida, compH 6,8 sobagitac¸ão,e, em seguida,asoluc¸ãofoivertidaemplacadePetrie deixada emrepousoatégelificaremtemperaturaambiente.OpHda superfície foimedidocomo usodepapelindicadordepH colocadosobreasuperfíciedofilmeintumescido.13,14
Índicedeintumescimento
Aabsorc¸ãodeáguafoideterminadaporgravimetria.Os fil-messecospresosasuportedeac¸oinoxidávelforamimersos
emumfrascocomáguadestilada(25mL)em temperatura
ambiente.Aintervalosespecíficosdeaté3h,aamostra intu-mescidacomamalhapré-pesadafoipesadaapósremovero excessodeáguadasuperfícieportransferênciadeluzcom umfiltrodepapel.Aexperiênciafoi interrompidaquando osfilmescomec¸aram ase desintegrar oudissolver.15 Para
quantificaroprocesso deintumescimento,apercentagem doíndicedeintumescimentofoicalculadacomoaseguir:
Índice deintumescimento=
W
s−Wd
Wd
×100
WdéopesodofilmedopolímerosecoeWséopesoapóso
intumescimento.
Estudodeliberac¸ãoinvitro
Oestudodeliberac¸ãodadrogainvitrofoifeitocomo apare-lhodeensaiodedissoluc¸ãomodificadotipo1(aparelhode dissoluc¸ão deoitoestac¸ões).Omeiodedissoluc¸ão (50mL IPB,pH6,8) foimantido a37±0,50◦Ce situadoem
reci-pientedevidrocolocadodentrodofrascodedissoluc¸ão.O filmefoipresoàextremidadedoeixo(semcesto),com auxí-liodecoladecianoacrilato,egiradoa50rpm.16 Alíquotas
deamostras(2mL)foramretiradasaintervalosde1,2,3, 4,5,6e7h efiltradascomfiltrodepapelWhatmann◦ 1.
AsretiradasforamcompensadascomvolumesiguaisdeIPB mantidosna mesma temperatura. A concentrac¸ãodo fár-macolibertadanomeiofoimedidaporespectrofotometria a271nmapósdiluic¸ãoadequadacomomeiodedissoluc¸ão.
Testedemucoadesãoinvitro
Otempodemucoadesãoinvitro foideterminadocomum
aparelhodedesintegrac¸ãoUSPmodificado.Tampãofosfato (800mL), pH 6,8 (IPB), mantido a 37±0,50◦C, foi usado
comomeiodedesintegrac¸ão.Umaamostrademucosabucal deporcino(3cmdecomprimento)foiusadaparaoestudo. Amucosabucalfoifixadaemumapec¸adevidroretangular comcoladecianoacrilatonasuperfícienão-mucosa.Uma dassuperfíciesdofilmemucoadesivofoihidratadacompH 6,8IPBe,em seguida,asuperfície hidratadafoicolocada
emcontatocomamembranamucosa.Aplacadevidrofoi
fixadaverticalmenteaoaparelhoemovidaparacimaepara
baixo,demodoqueofilmeeracompletamenteimersona
soluc¸ão tampão noponto mais baixo e emergia no ponto maisalto.17 O temponecessárioparaque ofilme soltasse
completamentedasuperfíciedamucosafoiregistado(n=3).
Estudoinvivo
Ratossaudáveisdarac¸a Wistare dosexo masculino (200-250g)foramusadosparaoestudo.Osratosforammantidos emgaiolasemcondic¸õesambientaisnormalizadasdeluze temperatura.Osanimaistiveramlivreacessoaágua potá-vele dieta padrão. Osprotocolos do estudo comanimais foramaprovados peloComitê Institucional de Tratamento
e Uso deAnimais daUniversidade deZhejiang, Hangzhou
(aprovac¸ãoREFn◦109.10/08/2014)eoestudofoifeitoem
Tabela1 Formulac¸õesdefilmesbucaisdecloridratodetramadol
Códigodeformulac¸ão Quitosana% (w/w)
PVPK-90 (mg)
PVPK-70 (mg)
Propilenoglicol (%)
Tramadol (mg)
BFT1 1 50 --- 5 500
BFT2 1 100 --- 5 500
BFT3 1,5 50 --- 5 500
BFT4 1,5 100 --- 5 500
BFT5 1 --- 50 5 500
BFT6 1,5 --- 100 5 500
Estudosdeirritac¸ãoprimáriadamucosa
Efeitoirritantee/ouqualquerpossibilidadedeedemacomo usodefilmesbucaisforamavaliadoscomotestedeirritac¸ão primária das mucosas. Osratos dosexo masculino e sau-dáveis,com 200-250g,foram divididosem três grupos de três.Umfilmesemmedicamentofoiaplicadoàmucosaoral (deratosanestesiadoscomuretano)noGrupoI(controle),
comumafitaadesivaUSP.NosratosdoGrupoII(teste),uma
formulac¸ãodeBFT2ememplastrotrasmembrana(com qui-tosanaePVPK-90)foiaplicada.NogrupoIII(padrão),uma
soluc¸ãoaquosadeformaldeídoa0,8%v/v(irritante)foi apli-cada.Oslocaisdeaplicac¸ãoforamobservadosdurantedois diasparaidentificarqualquereritemaeedemana superfí-ciedamucosaapósaaplicac¸ãoeapontuac¸ãofoiaplicada
(tabela1).
Atividadeanalgésicainvivo
Osratosalbinosmachosforamalocadosemtrêsgruposde seisanimais cada.O primeiro grupo serviucomo controle
enãorecebeufilmesbucaiscommedicamento.Osegundo
grupo(deteste)recebeufilmesbucais(BFT2,50g.kg−1de
massa corporal). O terceiro grupo recebeugel de citrato de fentanila padrão por via transmucosa (10g.kg−1 de
massacorporal).Trêshorasapósotratamento,umasoluc¸ão a 0,6% (V/V) de ácido acético (10mL.kg−1) foi
adminis-trada por via intraperitoneal aos ratos. O número total
de contorc¸ões, que foi um parâmetro de dor
quimica-mente induzida (i. é, contrac¸ão do abdome, rotac¸ão do troncoeestiramentodaspatasposteriores),foicontadopor 20minutos(min).Oefeitoanalgésicofoiexpressoem per-centagemdareduc¸ãodascontorc¸õesecomparadocomos controles.
Analiseestatística
Osresultadosforamexpressosem valoresmédios±desvio padrão.Aanáliseestatísticafoifeitapormeiodaanálisede variância(Anova).Umvalordeprobabilidadeinferiora0,05 (p<0,05)foiconsideradoestatisticamentesignificativo.
Resultados
Osfilmesbucaisdecloridratodetramadolforampreparados com ométodode evaporac¸ão desolvente, com quitosana
PVP K-70 e PVP K-90 como polímeros mucoadesivos. Os
filmes preparados foram examinados para a identificac¸ão de vários parâmetros físico-químicos de avaliac¸ão, como espessura, pH de superfície, uniformidade de peso, uni-formidade de conteúdo, resistência à dobradura e índice de intumescimento (tabela 2). Constatamos que a espes-sura de todas as seis formulac¸ões variou de 0,24±0,04 a 0,54±0,02mm. Todas as formulac¸ões dos filmes bucais
preparados com cloridrato de tramadol apresentaram pH
dentro da variac¸ão do pH da saliva, isto é, 6,32-6,82. O pH de superfície das formulac¸ões de BFT1, BFT2, BFT3,
BFT4, BFT5 e BFT6 foi respectivamente: 6,82±0,28;
6,40±0,16; 6,44±0,09; 6,59±0,12; 6,52±0,44;
6,53±0,23.Oresultadodaespessuradofilmemostrouque não houve diferenc¸a significativa nopH de superfície em todasasformulac¸ões.Aresistênciaàdobradurafoimedida
manualmente, dobrou-se o filme repetidamente em um
pontoatéasuaquebra.Onúmerodevezesemqueofilme podeserdobradonomesmolocalsemquesequebreindicou o valor deresistência àdobradura. Portanto,o tempode quebra foi considerado como o desfecho. A resistência à dobradurafoimaiorparaaformulac¸ãoBFT6(298±5,211)
Tabela2 Característicasfísico-químicasdosfilmesbucaispreparadoscomtramadolHCl
Códigodos filmesbucais
Espessura (mm)
pHda superfície
Uniformidade dopeso(mg)
Resistência àdobradura
Conteúdoda droga(%)
Intumescimento após6h(%)
Tabela3 Testedeirritac¸ãoprimáriadamucosadosfilmesbucaismucoadesivosdetramadolporviatransmucosa
Ratos(n) GrupoI(controle) GroupII(teste---BFT2) GrupoIII(irritantepadrão)
Eritemaa Edemab Eritemaa Edemab Eritemaa Edemab
1 1 0 1 1 3 2
2 0 1 0 1 3 2
3 0 1 0 0 3 1
Média±DP 0,34±0,58c 0,67±0,58c 0,34±0,58c 0,67±0,58c 3±0 1,67±0,50 a Escaladeeritema:0,nenhum;1,leve;2,bemdefinido;3,moderado;4,formac¸ãodacicatriz.
b Escaladeedema:0,nenhum;1,leve;2,bemdefinido;3,moderado;4,grave;n=3. c p<0,05,significativocomparadocomformalina.
Tabela4 Atividadeanalgésicainvivodosfilmesbucaismucoadesivosdetramadolporviatransmucosa
Droga Doseorala
(g.kg−1)
Atividadeanalgésica
N◦decontorc¸õesb Analgesia%
Controle(filmeneutro) --- 77±4
---Citratodefentanila(padrão) 10 30±1c 61,04
BFT2 20 33±2c 57,14
a Doseequimolaràcalculadaparaadrogaoriginalcombasenosconteúdosdasdrogas. b Média±EPM,n=6.
c p<0,05vs.controle.
emenorparaaformulac¸ãoBFT1(238±4,211).Observamos
que a resistência à dobradura aumentou com a adic¸ão
dePVP eo aumentodaconcentrac¸ão dequitosana.18,19 A
porcentagemdeintumescimentodosfilmesbucaisvarioude 17,40±0,28a24,66±1,50.Concluímosqueanaturezamais
hidrofílica do polímero em BFT2 resultou em
intumesci-mentomáximo,emcomparac¸ãocomasoutrasformulac¸ões. A análise deliberac¸ão da droga in vitro foi feita com o aparelho do teste de dissoluc¸ão modificado (fig. 1). A análise revelou que a libertac¸ão da droga dependeu da concentrac¸ão e dos tipos diferentesde polímeros usados. Entretodasasformulac¸õesdefilmesbucais,aformulac¸ão BFT2apresentouumalibertac¸ãomáximadadroganofimde 12horas.Otestedemucoadesãoinvitrofoifeitocomo apa-relhodedesintegrac¸ãomodificado.Osresultadosdoteste demucoadesãoinvitromostraramqueaformulac¸ãoBFT6, com umaconcentrac¸ão maiorde quitosana, apresentou a
0 20 40 60 80 100
12 10
8 6
4 2
0
Libertação cumulativa da droga (%)
Tempo (h)
BFT1 BFT2 BFT3 BFT4 BFT5 BFT6
Figura1 Estudodeliberac¸ãodadrogainvitrodefilmesbucais decloridratodetramadolemtampãodefosfatocompH6,8.
propriedadedemucoadesãomáximaem relac¸ão àsoutras formulac¸ões.20,21 EnquantoBFT2apresentouapropriedade
demucoadesãomínima,oquepodeserdevidoànatureza
hidrofílicadoPVPK-90,quediminuiaforc¸adeligac¸ão da áreadamucosa.
A formulac¸ão BFT2 foi submetida a estudos in vivo
para o teste de irritac¸ão primária da mucosa e
ativi-dadeanalgésica. Observamos queosfilmescom BFT2não
eram irritantes no teste de irritac¸ão primária da mucosa
(tabela3).Aformulac¸ãoBFT2mostrouatividadeanalgésica
in vivo significativamente boa, com 57,14% de analgesia,
emcomparac¸ãocom adopadrão,que mostrou61,04%de
analgesia(tabela4).
Discussão
A mucoadesão é uma das abordagens mais amplamente
investigadasnaadministrac¸ãodedrogasparaumrápido iní-ciodeac¸ãoemelhorbiodisponibilidade.Amucosaoral,por serricaemvasculatura,forneceumaplataformamuitoboa paraapassagemdiretadadrogaparaacirculac¸ãosistêmica. Adosagemnecessáriadadrogaémuitomenorquando com-paradacomadaadministrac¸ãoporvia oral.Empacientes ortopédicos,a dor agudamuitas vezesrequer tratamento imediatoealtamenteeficaz.Poressarazão,osfilmesbucais mucoadesivos são considerados a melhor abordagem.21-24
Filmesbucais mucoadesivoscom analgésicos foram inves-tigados,inclusivecomtramadol.25-27 Ocitratodefentanila
transmucosa oral (CFTO) fornece opioide de início rápido ecurtadurac¸ãodaanalgesia.Pesquisasabrangentesforam feitassobreosistemadeadministrac¸ãotransmucosade fen-tanilemmucosaoral,sublingualenasal.28-31
algunsestudosanteriores,formasdedosagemmucoadesivas tambémforamdesenvolvidasparatramadol.27,34
No presente estudo, em comparac¸ão com outras
formulac¸õesqueusaramBFT2(comquitosanaePVPK-90),
observamos um aumento de umidade na superfície e
de penetrac¸ão de água, o que resultou em bom perfil
de dissoluc¸ão. Por outro lado, a formulac¸ão BFT6 (com quitosana e PVP K-70) apresentou libertac¸ão mínima da droga,oquepodeserdevidoaumamaiorconcentrac¸ãode quitosana,que,porsermenossolúvelem água,retardaa libertac¸ãodadroga.Osresultadosdoestudodelibertac¸ão
invitroindicaramqueavariac¸ãonaconcentrac¸ãode quito-sananãoafetoualibertac¸ãodadrogademodosignificativo.
BFT2 mostrou excelente atividade analgésica, sem
irritac¸ãodamucosa.Aatividadeanalgésicafoimuito com-parávelàdaformulac¸ãomucoadesivaoralpadrãodecitrato defentanila,queéumanalgésicoopioidemuitobem conhe-cidopeloiníciorápidodeac¸ãoecurtadurac¸ãodeanalgesia. Logo,tantoorápidoiníciodeac¸ãoquantoalibertac¸ão pro-longada(comoindicadopelosdadosdelibertac¸ãoinvitro
---fig. 1) podem ser obtidos com a presente formulac¸ão de tramadol.
Sumário
Osresultados do estudo mostram que níveis terapêuticos detramadolpodemserliberadospor viaoral. Opresente estudo conclui que esses filmesbucais mucoadesivos
ero-díveiscom tramadolpodemser muito promissores paraa
liberac¸ãodedoseseficazesparaacirculac¸ãosistêmicaem pacientescomlesõesortopédicas.Osfilmesestudados exi-biramliberac¸ãocontroladadurantemaisde10h,semcausar irritac¸ãodamucosa.Osfilmesmostraramefeitoanalgésico
comparável em estudos in vivo. Portanto, esses filmes
podem ser selecionados para o desenvolvimento de
filmesbucaisparausoterapêuticoeficaz.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Agradecimentos
Estetrabalhorecebeuapoiopeloestudosobreatecnologia paraadetecc¸ãodebiomarcadoresdebaixamassamolecular doministériodeScience&TechnologyofZhejiangProvince (no.2013C37083).
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