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ARTIGO
ORIGINAL
Mother
and
child
characteristics
at
birth
and
early
age
leukemia:
a
case-cohort
population-based
study
夽
,
夽夽
Rejane
de
Souza
Reis
a,
Neimar
de
Paula
Silva
b,
Marceli
de
Oliveira
Santos
a,
Julio
Fernando
Pinto
Oliveira
a,
Luiz
Claudio
Santos
Thuler
c,
Beatriz
de
Camargo
be
Maria
S.
Pombo-de-Oliveira
b,∗aInstitutoNacionaldoCâncer(INCA),Coordenac¸ãodePrevenc¸ãoeVigilância,DivisãodeVigilânciaeAnálisedeSituac¸ão,
RiodeJaneiro,RJ,Brasil
bInstitutoNacionaldoCâncer(INCA),CentrodePesquisa,ProgramadePesquisaPediátricaemHematologiaeOncologia,
RiodeJaneiro,RJ,Brasil
cInstitutoNacionaldoCâncer(INCA),CentrodePesquisa,RiodeJaneiro,RJ,Brasil
Recebidoem13desetembrode2016;aceitoem22dedezembrode2016
KEYWORDS
Brazil;
Earlyageleukemia; Birthcharacteristics; Maternal
characteristics; Maternaloccupation; Birthweight
Abstract
Objective: Thepopulation-basedcancerregistries(PBCR)andtheInformationSystemonLive BirthsinBrazil(SistemadeInformac¸õessobreNascidosVivos[SINASC])haveinformationthat enablesthetestforriskfactorsassociatedwithleukemiaatanearlyage.Theaimofthisstudy wastoidentify maternalandbirthcharacteristicsassociated withearly-ageacuteleukemia (EAL)inBrazil.
Methods: Acase-cohortstudywasperformedusingsecondarydatasetinformationofPBCRand SINASC.Theriskassociationvariablesweregroupedinto(i)characteristicsofthechildatbirth and(ii)characteristicsofmaternalexposureduringpregnancy.Thecase---controlratiowas1:4. LinkagewasperformedusingRsoftware;oddsratio(OR)and95%confidenceinterval(CI)were calculatedbylogisticregressionmodels.
Results: EALwasassociatedwithmaternaloccupationalexposuretochemicals(agricultural, chemical,andpetrochemicalindustry;adjOR:2.18,95%CI:1.16---4.10)andwithbirthdefects (adjOR:3.62,95%CI:1.19---11.00).
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.12.009
夽 Comocitaresteartigo:ReisRS,SilvaNP,SantosMO,OliveiraJF,ThulerLC,deCamargoB,etal.Motherandchildcharacteristicsatbirth
andearlyageleukemia:acase-cohortpopulation-basedstudy.JPediatr(RioJ).2017;93:610---8.
夽夽TrabalhovinculadoaoInstitutoNacionaldoCâncer(INCA),CentrodePesquisa,RiodeJaneiro,RJ,Brasil.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](M.S.Pombo-de-Oliveira).
2255-5536/©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCC
Conclusions: The results of this study, with the identification of EAL risk factors in population-based case-cohortstudy,strengthenthe knowledgeandimprovedatabases, con-tributingtoinvestigationsonriskfactorsassociatedwithchildhoodleukemiaworldwide. ©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).
PALAVRAS-CHAVE
Brasil; Leucemias naInfância; Característicasao nascimento;
Exposic¸õesmaternas; Fatoresde
risco;
Pesoaonascer
Característicasmãe-filhoaonascereleucemiasnaprimeirainfância:umestudo decaso-coortedebasepopulacionalnoBrasil
Resumo
Objetivos: Osregistrosdecâncerdebasepopulacional(RCBP)eoSistemaNacionaldeNascidos Vivos(SINASC)possueminformac¸õesquepossibilitamtestarhipótesessobrefatoresderiscos associadosàsleucemias.Oobjetivoprincipaldesteprojetoéidentificarquaisascaracterísticas aonascimentodascrianc¸asqueestariamassociadasaoriscodedesenvolverLeucemiaAguda (LA)naprimeirainfância.
Métodos: Foramutilizadasinformac¸õesde12RCBPedoSistemadeInformac¸ãodeNascidos Vivosdasmesmaslocalidades.Foramelegíveis272casose1.088controlesnoperíodode1996 a2010.Asassociac¸õesderiscosdeLAforamagrupadasem,(i)característicasdacrianc¸aao nascer,e(ii)característicasdeexposic¸ãomaternaduranteagestac¸ãodacrianc¸a.Arelac¸ãode casosecontrolesfoide1:4.Asanálisesparapadronizac¸ão,estruturac¸ãodobancodedadose análisesestatísticasforamrealizadasatravésdosaplicativosExcel,R-StudioeSPSS21. Resultados: Houve associac¸ão entre anomalias congênitas (RC 3,62, IC95% 1,19-11,00) e exposic¸ãoocupacionalmaternaaprodutosquímicos(OR2,18,p0,002)comoriscodo desen-volvimentodeLA.
Conclusão: Autilizac¸ãodebancodedadossecundáriospopulacionaisparaaidentificac¸ãode fatoresderiscoparaLAfortaleceuointercâmbiodeconhecimentosemelhoriadasbasesde dados,econtribuiuparainvestigac¸õessobreasassociac¸õesderiscosnasleucemiasagudasem contextomundial.
©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigo OpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4. 0/).
Introduc
¸ão
Aleucemiaéamalignidademaiscomumdomundo diagnos-ticadaemcrianc¸ascommenoscincoanosdeidade.Ataxa deincidênciadeleucemialinfoblásticaaguda(LLA) possui umpicoacentuadoentre2e4anosdeidadenodiagnóstico e tende a afetar maismeninosque meninas.1 A etiologia
daleucemiana infânciapermaneceumdesafio,apesarda premissadequealeucemianaprimeirainfância(LPI)surge decélulasclonaissomáticasoriginadasduranteavidafetal e incentivaa pesquisa comrelac¸ão afatoresassociados a exposic¸õesambientais.1
O conceito de causalidade tem sido estabelecido com baseemcomprovac¸õesdanecessidadedehipótesestestadas ecomprovadasadicionais.Issoéespecialmenteverdadeiro nas ciências de saúde pública e sociais. Para leucemia na infância, um modelo de estudo causal deve levar em considerac¸ão que asleucemias possuem subtipos diferen-tes,biológicosequedependemdaidadee,acimadetudo, umapatogênesesistemática.Algumascaracterísticas peri-natais, como peso ao nascer, ordem de nascimento, tipo departo,idadematernaeexposic¸ãoocupacionalmaterna, têm sido associadas a leucemia na infância em estudos caso-controle.2---6 Como os estudos de caso-controle
clás-sicos podem ser ineficientes no caso de doenc¸as raras, como leucemia na infância nos dois primeiros anos de vida (LPI), uma alternativa metodológica é combinar um estudo caso-controle em uma coorte. Nosso objetivo foi investigarascaracterísticasmaternaseaonascimento asso-ciadasa fatoresde risco deLPI utilizando ummodelo de caso-coorte. As variáveis foram avaliadas por meio das informac¸ões coletadas de registros secundários de base populacional.
Materiais
e
métodos
Modelodoestudo
Dados
Inicialmente, foi identificado um total de 372 casos de leucemiade12cidadesdosRCBP:Aracaju,Belém,Belo Hori-zonte, Cuiabá, Curitiba, Fortaleza, João Pessoa, Manaus, Natal,PortoAlegre,Recife,eVitoria,cominformac¸ões dis-poníveis ao longodo período(2000-2009). Oscritérios de inclusãoforam:nascimentodacrianc¸aapósoanode2000, idadeentre0a5anoscomdiagnósticoconfirmadode leuce-miaaguda(LeucemiaLinfoblásticaAguda---LLA;Leucemia MieloideAguda--- LMAeLeucemiaNãoEspecificada---LNE) feitoentre2000e2009.
Oscontroles foramobtidos do Sistemade Informac¸ões sobre Nascidos Vivos (SINASC), nas mesmas cidades dos casosetambémnascidosapóso anode2000(n =5,623, 179).Quatrocontrolesporcasoforamescolhidosutilizando aamostragem aleatóriasistemática dos dadosSINASC por ordemdenascimento,anoesexo.AbasededadosdoSINASC foiacessadaparaselec¸ãodecontroleselegíveis,bemcomo paraobtenc¸ãodasinformac¸õesdegravidezeperinataisde casosecontroles.Gravidezesmúltiplasforamexcluídasdo estudo(n=104,757;1,9%).
Ascaracterísticasnonascimentoanalisadasforamsexo, rac¸a/cordapele,idadematerna,escolaridadematerna, tra-balho materno durante a gestac¸ão da crianc¸a, ordem de nascimento da crianc¸a, tipo de parto, idade gestacional (semanas)nonascimento,índice de Apgar aos5 minutos, pesoaonascer,crescimentofetaledefeitoscongênitos (CID-10).
Aidadematernafoiavaliadacomovariávelcontínuacom unidades de intervalos de 5 anos e uma variável categó-ricacomdoisníveis(<30e≥30).Aexposic¸ãoocupacional
maternafoi classificada em uma variável categórica com três níveis: 1) não trabalha, definido como mães e estu-dantesqueficam emcasa; 2)produtosquímicos, definido comotrabalhadoras nosetoragrícola, deprodutos quími-cose petroquímicoe 3)outros,nãoespecificadodeoutra forma(LNE). Aordem denascimentofoi calculada a par-tirdonúmerodegravidezesanteriores,contandocrianc¸as vivasemortasmaisum.OsíndicesdeApgardecinco minu-tosforamcategorizadosem doisníveis:≤8e >8.Opeso
aonascerfoiavaliadocomovariávelcontínuacomunidades de500ge1.000gevariávelcategóricacomdoisníveis(≤
3.000ge>3.000g).Sexo,pesoaonascereidade gestacio-nalforamutilizadosparaclassificarporpesoemcategorias deidadegestacional.Grandeparaidade gestacional(GIG) foidefinidocomopesoaonasceracimadopercentil espe-cífico de90 para sexoe idade gestacional; pequenopara idade gestacional (PIG) foi definido como peso ao nascer abaixodopercentilde10;eadequadoparaidade gestacio-nal(AIG)foidefinidocomopesoentreospercentisde10e 90.Umagrandecoortedenascimentopublicadade percen-tisde pesoao nascerna populac¸ão brasileira foiutilizada comoreferênciaparaessascategorias.7
Análiseestatística
Foifeitoumestudocaso-coortedeligac¸ãoderegistrocom as bases de dados dos RCBP e do SINASC. Como essas duas basesde dadosnãopossuem um único identificador, foi necessário utilizar a ligac¸ão de dados
probabilísti-cos utilizando as variáveis presentes nas duas bases de dados e para utilizar diferentes combinac¸ões para com-parar e bloquearvariáveis deexclusão.Todosos detalhes dessa metodologia foram descritos em outro lugar.8 Foi
utilizado o software R (R Foundation for Statistical Com-puting, Vienna, Austria). O algoritmo probabilístico foi utilizada para identificar registros relacionados a indiví-duos únicos em ambas as bases de dados combinadas. O nome da mãe foi a principal variável, o algoritmo Soundex (Brasil) foi utilizado para comparac¸ão fonética e a distância Levenshtein foi utilizada para comparar strings(ht**tp://CRAN.R-project.org/package=soundexBR). Utilizandoessametodologiadeligac¸ãoderegistros,foram identificados 272 casos, representando 73% dos casos de LPInosRCBP.100casosforamexcluídos,porémnãohouve diferenc¸asestatísticasnosexo,rac¸aesubtipodeleucemia emcomparac¸ãoa272casosdeLPI.
Foirealizadaaanálisederegressãologística incondicio-nalcomoSPSS(IBMCorp.Released2012.IBMSPSSStatistics paraWindows,versão21.0.NY,EUA)paracalcularasrazões dechance(RC)eosintervalosdeconfianc¸a(IC)de95%para avaliaraassociac¸ãoentresexo,idadematerna,escolaridade materna,trabalhomaternoduranteagestac¸ãodacrianc¸a, ordemdenascimento,idadegestacional(semanas),tipode parto,índicedeApgaraos5minutos,pesoaonascer, cres-cimentofetal,anomaliasaonascimentoeLPI.Foramfeitas análises separadasparaLLA,LMA eLNE.Qualquerachado univariadocomvalordep<0,20foitratadocomopossível fatordeconfusãoeutilizadoparaajustaroutrosachados.
Ética
OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisado InstitutoNacionaldeCâncerJosé AlencarGomesdaSilva, referência:10856213.0.0000.5274.
Resultados
As distribuic¸ões de frequências de variáveis maternas e perinataisentreoscasose controles,incluindo caracterís-ticassociodemográficasegestacionais,sãoapresentadasna
tabela1.Houve207casosdeLLA,41casosdeLMAe24casos deLME-ALe 1.088controlesdeacordocomadistribuic¸ão de12RCBPselecionados.
Osdefeitos congênitos forampredominantesnos subti-pos de LMA (p = 0,07). Sete casos apresentaram defeitos congênitos(Q35.9---FissuraPalatina, LNE,Q66.1---Talipes calcaneovarus,Q79.3---Gastrosquise,Q89.9---Malformac¸ão Congênita,LNEeQ90.9---SíndromedeDown,LNE), repre-sentando2,6%deLPIs.Asanomaliascongênitasnogrupode controle(0,6%)foram(Q17.9---Malformac¸ãodaorelha,LNE, Q27.0---Ausênciadehipoplasiadeartériaumbilical,Q37.9 ---FissurapalatinacomfissuralabialLNE,Q54.9-Hipospadia, LNE,Q89.8---Outrasmalformac¸õescongênitasespecificadas eQ90.9---SíndromedeDown,LNE).
Aassociac¸ãoentreasvariáveismaternaseperinataisea LPIsãoapresentadasnatabela2,pormeiodeanálisesbrutas eajustadas[adj].Houveaumentonasassociac¸ões
significa-tivasderiscoentreLPIeexposic¸õesocupacionaismaternas aprodutosquímicos(RCbruta=2,45;ICde95%:1,33-4,51);e
Tabela1 Distribuic¸õesdefrequênciasdascaracterísticasmaternaseperinataisdecasosecontroles,Brasil,2000-2009
Controles(%) Casos(%) Valordep LLA(%) Valordep LMA(%) Valordep LNE(%) Valor dep
1,088 272 207 41 24
Sexo
Feminino 532(48,9) 117(43,0) 87(42,0) 19(46,3) 11(45,8)
Masculino 555(51,0) 155(57,0) 120(58,0) 22(53,7) 13(54,2)
Nãoconsta 1(0,1) - 0,191 - 0,172 - 0,930 - 0,945
Rac¸a
Branca 465(42,7) 1215(46,0) 87(42,0) 21(51,2) 17(70,8)
Nãobranca 509(46,8) 140(51,5) 114(55,1) 20(48,8) 6(25,0)
Nãoconsta 114(10,5) 7(2,6) <0,001 6(2,9) 0,001 - 0,083 1(4,2) 0,023
Idadematerna(anos)
<30 818(75,2) 189(69,5) 141(68,1) 29(70,7) 19(79,2)
≥30 270(24,8) 83(30,5) 66(31,9) 12(29,3) 5(20,8)
Nãoconsta - - 0,063 - 0,038 - 0,581 - 0,803
Escolaridadematerna(anos)
≤3 94(8,6) 25(9,2) 16(7,7) 4(9,8) 5(20,8)
≥4 954(87,7) 240(88,2) 185(89,4) 37(90,2) 18(75,0)
Nãoconsta 40(3,7) 7(2,6) 0,654 6(2,9) 0,770 - 0,451 1(4,2) 0,113
Exposic¸ãoocupacionalmaterna
Nãotrabalha 646(59,4) 158(58,1) 121(58,5) 19(46,3) 18(75,0)
Produtos químicosa
30(2,9) 18(6,6) 12(5,8) 6(14,6)
-Outros 335(30,8) 77(27,2) 57(27,5) 13(31,7) 4(16,7)
Nãoconsta 77(7,1) 22(8,1) 0,015 17(8,2) 0,117 3(7,3) <0,001 2(8,3) 0,360
Ordemdenascimento
Primeiro 363(33,4) 90(33,1) 70(33,8) 11(26,8) 9(37,5)
Segundoou posterior
521(47,9) 137(50,4) 105(50,7) 21(51,2) 11(45,8)
Nãoconsta 204(18,8) 45(16,5) 0,650 32(15,5) 0,503 9(22,0) 0,665 4(16,7) 0,907
Tipodeparto
Vaginal 594(54,6) 132(48,5) 98(47,3) 20(48,8) 14(58,3
Cesáreo 493(45,3) 139(51,5) 108(52,2) 21(51,2) 10(41,7)
Nãoconsta 1(0,1) 1(0,4) 0,123 1(0,5) 0,074 - 0,746 - 0,927
Idadegestacional(semanas)
<37 75(6,9) 17(6,3) 12(5,8) 4(9,8) 1(4,2)
37-41 1001(92,0) 254(93,4) 194(93,7) 37(90,2) 23(95,8)
>41 12(1,1) 1(0,4) 1(0,5) -
-Nãoconsta - - 0,494 - 0,597 - 0,629 - 0,757
Apgaraos5minutos
≤8 118(10,8) 30(11,0) 21(10,1) 5(12,2) 4(16,7)
>8 938(86,2) 223(82,0) 170(82,1) 33(80,5) 20(83,3)
Nãoconsta 32(2,9) 19(7,0) 0,007 16(7,7) 0,004 3(7,3) 0,265 - 0,483
Pesoaonascer
≤3.000g 341(31,3) 80(29,4) 56(27,1) 14(34,1) 10(41,7)
>3.000g 745(68,5) 191(70,2) 150(72,5) 27(65,9) 14(58,3)
Nãoconsta 32(2,9) 1(0,4) 0,708 1(0,5) 0,347 - 0,899 - 0,501
Crescimentofetal
PIG 177(16,3) 38(14,0) 26(12,6) 8(19,5) 4(16,7)
AIG 839(77,1) 220(80,9) 170(82,1) 31(75,6) 19(79,2)
GIG 69(6,3) 13(4,8) 10(4,8) 2(4,9) 1(4,2)
Tabela1(Continuação)
Controles(%) Casos(%) Valordep LLA(%) Valordep LMA(%) Valordep LNE(%) Valor dep
Defeitoscongênitos
Não 1,026(94,3) 250(91,9) 192(92,8) 35(85,4) 23(95,8)
Sim 7(0,6) 7(2,6) 3(1,4) 3(7,3) 1(4,2)
Nãoconsta 55(5,1) 15(5,5) 0,017 12(5,4) 0,429 3(7,3) <0,001 - 0,072
LLA,LeucemiaLinfoblásticaAguda;LMA,LeucemiaMieloideAguda;LNE,Leucemianãoespecificada.
aTrabalhadorasnosetoragrícola,deprodutosquímicosepetroquímicos.
Osresultadosapósaanáliseajustada,aexposic¸ão ocupaci-onalmaternaaprodutosquímicoseosdefeitoscongênitos continuaramfortementeassociadosaLPI(RC[adj]=2,18;IC
de95%:1,16-4,10;RC[adj]=3,62;ICde95%:1,19-11,00,
res-pectivamente).Aidadematernalfoitestadacomovariável contínuacomunidadesde5anos(RCbruta=1,11;ICde95%:
1,00-1,22,Cesárea(RCbruta=1,28;ICde95%:0,95-1,73)e
opeso aonascer possuiefeitos deassociac¸ão significativa estatisticamenteinsignificantes. A ocorrênciadevariáveis ausentesexcluiuavariáveldecasospós-termo(>41semanas degestac¸ão)daanálisedeajuste,quandorealizadaaRC[adj].
A magnitudedistintadas associac¸ões derisco entreas característicasmaternaseperinataiseaLLAestádescrita nafigura1,aopassoquecomLMAestámostradanafigura2. Osfatoresderiscoindependentesmarginalmente significati-vosparaLLAforam:sexo(RC[adj]=1,29;IC:0,93-1,78;idade
maternacontínua(poraumentode5anos)(RC[adj]=1,78;
ICde 95%: 1,00-1,30; idade materna ≥ 30 anos (RC[adj] =
1,33; ICde 95%: 0,92-1,93; parto cesáreo (RC[adj] = 1,35;
ICde95%: 0,97-1,89;peso aonascer contínuo (por500g) (RC[adj]=1,13;ICde95%:0,99-1,29;epesoaonascer
contí-nuo(por1.000g)(RC[adj]=1,28;ICde95%:0,98-1,68).Entre
LMA,apenasdoisfatoresderiscoindependentesforam asso-ciados:exposic¸ãoocupacionalmaternaaprodutosquímicos (RC[adj]=8,24;ICde95%:2,91-23,39)epresenc¸adedefeitos
congênitos(RC[adj]=16,39;ICde95%:3,86-69,55).
Discussão
A leucemia na infância é a malignidade pediátrica mais comum e a idade de incidência de pico é entre 2 e 5anosdeidadenamaiorpartedaspopulac¸ões,sugerindoum desenvolvimentoiniciadodentrodoútero.Ascaracterísticas maternase perinataissãodescritascomopossíveisfatores derisco.1 Foi realizadoum estudocaso-coorte de ligac¸ão
deregistro,noqualforamexploradososdadoscoletadosde doisestudosdebasepopulacional.Umadasbasesdedados utilizadas,oSINASC,foicriadaem1990e,depoisde2000, foi reconhecida como um registro de nascimento de boa qualidadecominformac¸õesprecisas.9 Da mesmaforma,o
RCBPbrasileiroutilizadonesteestudoéconsideradodeboa qualidadepela AgênciaInternacional dePesquisado Cân-cer(IARC); foiclassificadocomocoberturagrupo B(cerca de50%),comparâmetrossugeridosparaanálisedetaxade incidência.10 Portanto,o presenteestudo comabordagem
decaso-coortedebasepopulacionalcomligac¸ãode regis-troforneceu resultadosconfiáveis comrelac¸ãoaosfatores derisco associadosaLPInoBrasil.Ascaracterísticas
peri-natais,deocupac¸ãomaternalemãe-filhocomrelac¸ãoaLPI foramexploradasnestedocumento.
Algunsestudosmostraramaumentonoriscodeleucemia na infância associado a exposic¸ões ocupacionais mater-nas durantea gestac¸ão, principalmente em mulheres que trabalhamdiretamentecomatividadesagrícolasou expos-tasapesticidasousolventes.11,12Nesteestudocaso-coorte
de base populacional,foi observado umaumentona taxa derisco associadoentremãesautoidentificadascomo tra-balhadoras nos setores agrícolas, de produtos químicos e petroquímicos. Foi encontrada magnitude de risco de 8vezesemcrianc¸ascomLMA.Essesresultadoscorroboram oestudocaso-controledebasehospitalaranteriorrealizado queencontrouforteassociac¸ãodaexposic¸ãomaternaa pes-ticidaseleucemiainfantilnoBrasil.12
Aconcepc¸ão em idade maternal avanc¸ada foi descrita como fator de risco para leucemia na infância, apesar decomumresultado incompatívelemalgunsestudos.13,14
Na presente análise, foi encontrada uma associac¸ão sig-nificativaestatisticamenteinsignificanteentreLPIe idade materna avaliada como variável contínua. Contudo, foi observadoumriscosignificativoemrelac¸ãoaLLA(RC=1,7). Umapossívelexplicac¸ãoparaaidadematernaavanc¸adaser suscetívelaassociac¸ãoaLLAnosfilhospodeseraexposic¸ão de longo prazo dos gametas a agentes ambientais.15 O
tipo de parto por cesárea também foi associado a LLA (HR=1,35).Umaanáliseinternacionalcombinadade estu-dos de caso-controle constatou que o parto por cesárea esteve associado a LLAem hispânicos.16 Juntamente com
essacomprovac¸ãoepidemiológica,aescolaridadematerna também parece estar associada a aumento no risco de desenvolvimento deLLA quando asmães tinham nível de escolaridadesuperioraoensinomédio(HR=1,21,ICde95%, 1,0a1,47)empaísesdesenvolvidos.17 Umestudorecente,
que analisou aLLAe a escolaridadematernaem crianc¸as egípcias,mostrouaassociac¸ãoentreoaltonívelde escola-ridadeeoriscoparaLLA(RC=2,05,ICde95%=1,46-2,88).18
Tabela2 Associac¸ãoentreascaracterísticasmaternaseperinataiseleucemiaagudaprecoce,Brasil,2000-2009
RCbruta(ICde95%) Valordep RCAjustada(ICde95%) Valordep
Sexo
Feminino 1 1
Masculino 1,27(0,97-1,66) 0,08 1,25(0,93-1,66) 0,137
Idadematernal(anos)
poraumentode5anos 1,11(1,00-1,22) 0,048 1,08(0,96-1,21) 0,209
<30 1 1
≥30 1,33(0,99-1,78) 0,056 1,21(0,86-1,44) 0,271
Escolaridadematerna(anos)
≤3 1 1
≥4 0,95(0,60-1,50) 0,81 0,86(0,52-1,44) 0,571
Exposic¸ãoocupacionalmaterna
Nãotrabalha 1 1
Produtosquímicosa 2,45(1,33-4,51) 0,004 2,18(1,16-4,10) 0,002
Outros 0,90(0,66-1,23) 0,514 0,77(0,55-1,07) 0,123
Ordemdenascimento
porordemde1 1,02(0,93-1,13) 0,621 0,99(0,89-1,10) 0,820
Primeiro 0,94(0,7-1,27) 0,699 0,96(0,68-1,34) 0,799
Segundoouposterior 1 1
Tipodeparto
Vaginal 1 1
Cesáreo 1,27(0,97-1,66) 0,08 1,28(0,95-1,73) 0,104
Idadegestacional(semanas)
<37 0,89(0,52-1,54) 0,893 0,79(0,43-1,46) 0,457
37-41 1 1
>41 0,33(0,40-2,54) 0,328 -
-Apgaraos5minutos
≤8 1,07(0,70-1,64) 0,758 0,96(0,60-1,52) 0,861
>8 1 1
Pesoaonascer
poraumentode500g 1,09(0,96-1,24) 1,09(0,95-1,25)
poraumentode1000g 1,19(0,93-1,54) 0,167 1,19(0,91-1,56) 0,196
≤3.000g 1 1
>3.000g 1,09(0,82-1,46) 0,550 1,05(0,77-1,44) 0,747
Crescimentofetal
PIG 0,82(0,56-1,20) 0,303 0,79(0,53-1,19) 0,261
AIG 1 1
GIG 0,72(0,39-0,289) 0,289 0,56(0,27-1,15) 0,111
Defeitoscongênitos
não 1 1
sim 4,10(1,42-11,81) 0,009 3,62(1,19-11,00) 0,023
IC,intervalodeconfianc¸a;IC,razãodechance.
a Trabalhadorasnosetoragrícola,deprodutosquímicosepetroquímicos.
aexperiêncianoambientesocialdetodososparticipantes nestaanálise.
Outrasvariáveis,comoidadegestacional,índicedeApgar nonascimento,ordemdenascimentoepesoaonascernão foramassociadasàLPI.Ascrianc¸asqueapresentarambaixo índice deApgar aos5minutos apresentaramalguns resul-tadosdesfavoráveisdepartoevariávelpreditoradecâncer nainfância,principalmentetumoressólidos,porémnãocom leucemianainfância.19---22
Dentretodasascaracterísticasnonascimento,opesoao nascertemsidobemdescritocomoumfatorderiscopara LLAemidadesprecoceseparaalgunstumoresembrionários pediátricos.2---5 Apesar deopeso aonascer nãoapresentar
Masculino
Idade Materna: por aumento de 5 anos
Idade materna
Escolaridade materna
Exposição ocupacional materna
Ordem de nascimento: por ordem de 1
Ordem de nascimento
Cesárea
Apgar aos 5 minutos
por aumento de 500g Fatores de Risco
por aumento de 1.000g
> 3.000 g
PIG
GIG
Defeitos congênitos
–5,00 –4,50 –4,00 –3,50 –3,00 –2,50 –2,00 –1,50 –1,00 –0,50 0,00
Log OR
0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00
Figura1 Estimativasderiscoajustadasdascaracterísticasmaternaseperinataiseleucemialinfoblásticaaguda,Brasil,2000-2009.
Masculino
Idade Materna: por aumento de 5 anos
Idade materna
Escolaridade materna
Exposição ocupacional materna
Ordem de nascimento: por ordem de 1
Ordem de nascimento
Cesárea
Apgar aos 5 minutos
por aumento de 500g
por aumento de 1.000g
>3.000 g
PIG
GIG
Defeitos congênitos
–5,00 –4,50 –4,00 –3,50 –3,00 –2,50 –2,00 –1,50 –1,00 –0,50 0,00
Log OR
0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00
Fatores de Risco
Figura2 Estimativasderiscoajustadasdascaracterísticasmaternaseperinataiseleucemiamieloideaguda,Brasil,2000-2009.
modelo de estudo, os controlesde base hospitalar foram utilizadosna pesagemde4.000goumais, deforma com-parativa àqueles que nasceram com peso entre 2.500 e 2.999g.23 Para entender os possíveis mecanismos
biológi-cosquepodemexplicaraligac¸ãoentrealtopesoaonascer eriscoparaLLA, éimportante diferenciaraltopeso abso-lutoealtopeso relativononascimento.Opeso aonascer ajustadoàidadegestacionalfoiexaminadoprimeiroparao risco de LLA deduas bases de dadosda Inglaterra e não foi encontrada nenhuma associac¸ão significativa (peso ao nascerabsoluto e ajustado à idade gestacional).24
Recen-temente,oConsórcioInternacionalsobreLeucemiaInfantil --- CLIC utilizando uma análise combinada de estudos de
caso-controlemostrouquecrescimentofetalaceleradoestá associado a aumento norisco deLLA.4 Essa comprovac¸ão
gera especulac¸ões sobre a func¸ão da família de genes receptores de insulina, principalmente o fator de cresci-mentosemelhanteàinsulinatipo1(IGF-1).Foiexploradaa concentrac¸ãodoníveldoIGF-1medidanosanguedocordão umbilicalepositivamenteassociadaapesoaonascer,peso placentárioe foramrelatadososaltosníveisdecirculac¸ão doIGF-Iemneonatoscomaltopesoaonascer.25,26
LMA.27,28 Emnossoestudo,foiobservadoumrisco elevado
paraLMA(3anomaliasnonascimentodentre41casos).As três anomalias no nascimento foram síndrome de Down, fissurapalatina emalformac¸ãocongênitanãoespecificada (cada).
Devemosmencionaralgumasconsiderac¸õescomrelac¸ão às limitac¸ões de nossos resultados. Em primeiro lugar, a perdade27%doscasosnãoencontradosentreasligac¸ões das duas basesde dados (RCBP/SINASC)comprometeria a interpretac¸ãodos resultados,apesardequeo efeitoseria perdadepoderestatístico,enãoalterac¸ãonorisco.Como umtodo, foidescrito que 35% dos brasileiros não moram na cidade de nascimento.9,29 A explicac¸ão mais provável
daperdadecasos-controlescombinadoséque amigrac¸ão é muito comumno Brasil, devido principalmente ao fato de os pais buscarem oportunidades em cidades grandes, consequentementecom perdaderesultados nacidade de nascimento.Outralimitac¸ão foicom relac¸ãoa exposic¸ões ocupacionais maternas específicas consideradas de baixa completudenoSINASC.Adefinic¸ãodecategoriasnoSINASCe RCBPcomrelac¸ãoàprofissãoseguearesoluc¸ãoqueatualiza aClassificac¸ãoInternacionalUniformedeOcupac¸ões (ISCO-08).Aprofissãoédefinidacomoumconjuntodeatividades cujasprincipaisatividadessãocaracterizadasporumnível elevadodesimilaridadenaISCO-8,apesardenão relaciona-dasaexposic¸õesespecíficas.11 Devidoaopequenonúmero
emcadaavaliac¸ãodecategorias,asvariáveisdosetor agrí-cola,deprodutosquímicosepetroquímicosforamcoletadas emumúnicogrupocomoexposic¸õesocupacionaisapossíveis substâncias carcinogênicas. Um modelo de estudo causal develevaremconsiderac¸ãoosdiferentessubtiposdecélulas deleucemiainfantil,eabaixacompletudedessasvariáveis noRCBPrepresentaoutralimitac¸ãodestaanálise.
Por fim,outraarmadilhadesteestudoé adescric¸ãodo defeito congênito no SINASC e no RCBP, que precisa de melhoria, devido ao alto númerode ‘‘Malformac¸ões con-gênitasnãoespecificadas’’ (Q89.9).Já foidescritoqueas informac¸õesdeligac¸ãodeumregistrohospitalarmostraram ausência de relatos de categorias específicas de defeitos congênitos.28,29 Contudo, acreditamos que essa falta de
definic¸ãonãotenhalevadoaumadirec¸ãodeerro diferen-cialemnossosresultadosdefatoresderiscoabsolutopara LPInoBrasil.
Ospontosfortesdesteestudotambémdevemser enfa-tizados.Primeiro,omodelo decaso-coorte pressupõeque todasasvariáveisforamobtidasnoiníciodoestudo(nalinha de base), assim, os dados foramobtidos antes do desen-volvimentodequalquerdoenc¸a.Segundo,foramutilizados os dados das duas bases de dados de base populacional deboaqualidade, o queaumentaa probabilidadedeque esses achados representem fatores de risco reais. Apesar detodas aslimitac¸õesmencionadas, devemosenfatizaro grande avanc¸o deste estudo, que foi o primeiro estudo noBrasil aanalisar duas basesde dadossecundárias para estabeleceruma associac¸ão entre os fatoresde risco e o desenvolvimentoprecocedeleucemiaemcrianc¸as.Porfim, acreditamosqueestesachadosfornecemumacomprovac¸ão de que as exposic¸ões maternas durante a gravidez e as característicasinfantisnonascimentodevemserestudadas maisprofundamentecomocausa-efeitodeleucemogênese inutero.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Agradecimentos
Os autores são gratos a todos os coordenadores dos RCBPs e do SINASC no Brasil que contribuíram para este trabalho, incluindo aqueles em Aracaju/SE, Belém/PA, BeloHorizonte/MG,Cuiabá/MT,Curitiba/PR,Fortaleza/CE, João Pessoa/PB, Manaus/AM, Natal/RN, Porto Alegre/RS, Recife/PEeVitória/ES.
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