CICLO DE VIDA DO PRODUTO FARMACÊUTICO

O ciclo de vida de um produto farmacêutico inclui os seguintes processos: desenvolvimento farmacêutico, transferência de tecnologia, produção comercial e descontinuação do produto; cada qual composto por diversas atividades (ICH, 2008) conforme ilustrado na FIGURA 4:

FIGURA 4: CICLO DE VIDA DO PRODUTO FARMACÊUTICO FONTE: ICH (2008)

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As etapas do ciclo de vida podem ser realizadas dentro de uma única organização ou distribuídas em diversas instituições que podem compor uma intrincada rede. Nesta configuração, uma mesma organização pode representar diferentes papéis, definido conforme sua estratégia e de acordo com os cenários de mercado. A descrição das etapas apresenta-se a seguir (ICH, 2008):

1) DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO

O objetivo das atividades de desenvolvimento farmacêutico é a concepção de um produto e também do processo de fabricação de tal modo que seja capaz de entregar consistentemente o desempenho pretendido e atender às necessidades dos pacientes e dos profissionais de saúde, bem como as exigências das autoridades regulatórias. O desenvolvimento farmacêutico também inclui os estudos pré-clínicos e clínicos.

1.A) ESTUDOS PRÉ CLÍNICOS E CLÍNICOS

Durante o processo de desenvolvimento farmacêutico, ocorre o estudo pré- clínico, que consiste de testes “in vitro” e em animais de laboratório. Quando esta fase é concluída com êxito, se avança para os estudos em seres humanos, denominados estudos clínicos. Uma vez seja possível comprovar a segurança e eficácia do produto, é solicitado seu registro junto à autoridade regulatória nacional, o que autoriza a fabricação e a comercialização do produto.

O processo de desenvolvimento farmacêutico está sequenciado em quatro etapas: Descoberta; Desenvolvimento Pré-Clínico (ensaios em animais); Ensaios Clínicos de Fase I, II e III; e, por último, a Solicitação de Aprovação do Produto (PISANO, 1997 e GASPAR, 2013). Na fase preliminar do processo de desenvolvimento, são testados centenas de compostos para determinar quais os candidatos mais prováveis para ser bem-sucedido na luta contra uma doença específica.

Na Fase pré-clínica, depois de identificado em experimentações in vitro como tendo potencial terapêutico, o produto em desenvolvimento será aplicado em animais, visando obter informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança. Com base no êxito da etapa pré-clínica, os fabricantes solicitam a continuidade do estudo às agências regulatórias, avançando para os estudos em seres humanos.

Segundo a ANVISA (2015), o estudo clínico é definido como: “Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou

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identificar reações adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia.”

Nos estudos de Fase l, dá-se uma avaliação inicial em humanos (20 a 100 voluntários saudáveis), a fim de captar informações como tolerância, relação dose/efeito, duração do efeito e efeitos colaterais.

A Fase ll, também chamada de Estudo Terapêutico Piloto, visa demonstrar a atividade e estabelecer a segurança em curto prazo do princípio ativo, em pacientes (100 a 200/500) afetados por uma determinada enfermidade ou condição patológica. As pesquisas realizam-se em um número limitado (pequeno) de pessoas e frequentemente são seguidas de um estudo de administração. Deve ser possível, também, estabelecer as relações dose-resposta, com o objetivo de obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos terapêuticos ampliados.

Nos estudos de Fase lll acontece o estabelecimento do perfil terapêutico. São definidas a indicação, dose e via de administração, contraindicação, efeitos colaterais, medidas de precaução. Esta etapa inclui estudos internacionais, de larga escala, em múltiplos centros, com diferentes populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurança (amostra mínima 800/1000).

A Fase IV tem início após aprovação para comercialização do produto, com objetivo de:

• Detectar eventos adversos pouco frequentes ou não esperadas (vigilância pós- comercialização),

• Estudos de suporte ao marketing,

• Estudos adicionais comparativos com produtos competidores,

• Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão). 2) TRANSFERÊNCIA DE TECNOLOGIA

As atividades de transferência de tecnologia têm por objetivo a transmissão do conhecimento do produto e do processo entre desenvolvimento e fabricação, dentro ou entre locais de fabricação. Este conhecimento forma a base para o processo de fabricação, a estratégia de controle, a abordagem de validação de processos e a melhoria contínua.

O escalonamento (scale-up) é geralmente compreendido como a transferência do processo de fabricação da etapa de bancada para a etapa de lote piloto e da etapa de lote piloto para a etapa industrial. O scale-up pode ser definido como partida e operação bem-sucedida de uma unidade de produção industrial, cujos procedimentos

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de operação e concepção estejam baseados em ciência, em experimentação e demonstrações realizadas em escalas menores. Está ligado ao aumento linear ou não, das mudanças de escala desde a fase laboratorial para a produção industrial. O escalonamento pode ser interno, entre setores de uma mesma unidade fabril, ou externo, entre setores de uma matriz e uma subsidiária ou entre empresas diferentes (VIEIRA, REDIGUIERI, REDIGUIERI, 2013).

BENNETT (2002) propõe uma distinção entre a transferência de tecnologia horizontal e vertical. A vertical se refere à tecnologia sendo transferida do desenvolvimento para a produção. Nesse sentido, é aderente ao ciclo de vida do produto, com a tecnologia avançando as etapas da invenção à comercialização e pode ocorrer dentro de uma única organização ou entre um instituto de pesquisa e uma empresa de manufatura (FIGURA 10).

FIGURA 10: TRANSFERÊNCIA DE TECNOLOGIA VERTICAL E HORIZONTAL FONTE: BENNET, 2002

A transferência horizontal refere-se a uma tecnologia já estabelecida a ser transferida de um ambiente operacional para outro, onde a finalidade é disseminar a tecnologia e ampliar a sua aplicação em outros contextos. Esse tipo de transferência é utilizado por empresas (geralmente de países industrializados) que desejam maximizar o retorno de sua tecnologia, buscando acesso a novos mercados (ex: de países em desenvolvimento) para venda direta de seus produtos finais. Na maioria dos casos, a transferência de tecnologia implica em uma transação ou uma colaboração de longo termo em que duas partes (o adquirente e o fornecedor da tecnologia) estão diretamente envolvidas. Normalmente nenhuma melhoria advém desse processo, que aliás é, à via

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de regra, contratualmente muito rígido, muitas vezes acarretando em uma forte dependência do parceiro receptor (BENNETT, 2002). Adequações ao novo local de fabrico e ao ambiente regulatório local podem ser necessárias.

O sucesso da transferência de tecnologia está fundamentalmente baseado no conhecimento adquirido durante a fase de desenvolvimento. Intensa experimentação bem planejada na fase da pesquisa, contribui incisivamente para agilizar e facilitar o aprendizado, levando ao alcance de resultados consistentes, onde o início, meio e fim de um lote tem a homogeneidade como característica essencial.

3) PRODUÇÃO COMERCIAL

Os objetivos das atividades de fabricação incluem alcançar a realização do produto, estabelecer e manter um estado de controle e facilitar a melhoria contínua. O sistema de qualidade farmacêutica deve garantir que a qualidade desejada do produto é rotineiramente atendida, o desempenho do processo adequado é alcançado, o conjunto de controles é apropriado, as oportunidades de melhoria são identificadas e avaliadas, e o corpo de conhecimento é ampliado de modo contínuo.

4) DESCONTINUAÇÃO DE PRODUTO

As atividades de descontinuação do produto visam gerenciar de forma eficaz a fase terminal do ciclo de vida do produto. Para a descontinuação do produto, uma abordagem pré-definida deve ser usada para gerenciar as atividades de retenção de documentos e amostras, a avaliação continuada do produto (como o tratamento de reclamações e estabilidade) e a elaboração de relatórios de acordo com os requisitos regulatórios.