IMPLANTAÇÃO DO QbD

No modelo QbD, o conhecimento prévio e tácito são ativos valorizados como insumo para o início do processo. Desse modo, faz sentido pensar que os recursos humanos que atuam no framework tradicional, devam ser motivados a abolir velhas práticas e atividades sem valor agregado, sensibilizados para novos paradigmas e então capacitados nas ferramentas e filosofia do QbD, sem abdicar de seu repertório de conhecimentos. KUMAR & GUPTA (2015), indicam um plano de sete passos para preparar o terreno para o QbD:

1. Contratar um especialista em QbD independente;

2. Auditar sua organização e seus processo com o expert para a condução de uma análise de gaps;

3. Promover um workshop sobre QbD com todo o seu pessoal; 4. Revisar o relatório e recomendações.do especialista;

5. Esboçar um plano de implementação, com cronogramas e custos estimados; 6. Alocar recursos (ou contratar);

7. Manter o perito como consultor.

O Guia para o Desenvolvimento Farmacêutico – ICHQ8 (R2) define o QbD como “uma abordagem sistemática para o desenvolvimento, que começa com objetivos pré- definidos e destaca entendimento de produtos e processos, com base em uma sólida base científica e gestão de risco à qualidade” – e estabelece os passos para a sua implementação:

a) O processo QbD é iniciado com a identificação do perfil alvo de qualidade do produto PAQPs (Perfil alvo de qualidade do produto), que determina sua utilização, segurança e eficácia e consiste em determinar a dosagem, via de administração, características farmacocinéticas, biodisponibilidade, atividade biológica, estabilidade, as propriedades ou características físicas, químicas, biológicas ou microbiológicas, e as instruções de uso que sejam adequadas para a finalidade especificada no processo do produto. Essas definições serão usadas pelos formuladores e engenheiros de processo para atender aspectos de segurança e eficácia clínica durante o desenvolvimento do produto. Pressupõe-se algum conhecimento prévio sobre a droga, potenciais

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excipientes e operações. A avaliação de risco deverá ser realizada para priorizar os gaps de conhecimento identificados, a fim de maximizar a oportunidade de aprendizado advindo deste processo.

b) Em seguida devem ser identificados os atributos críticos de qualidade ACQs, que podem ser descritos como as propriedades ou características físicas, químicas, biológicas ou microbiológicas que devem ser controladas direta ou indiretamente para assegurar o perfil de qualidade proposto.

c) Projetar a formulação e o processamento final da manufatura considerando os atributos críticos previamente mapeados;

d) Identificar os parâmetros críticos de processo PCPs e atributos de input (matéria prima) que devem ser controlados para que o produto final tenha os parâmetros críticos em conformidade. Use avaliação de riscos para priorizar parâmetros de processo e atributos do material para verificação experimental. Combine conhecimento prévio com planejamento de experimentos para estabelecer o design space ou outra evidência do entendimento do processo;

e) Estabelecer uma estratégia de controle para o processo inteiro, que pode incluir controle de material de input, controle e monitoramento de processo, design space individual ou para múltiplas operações e/ou testes em produto final. A estratégia de controle deve abranger alterações previstas na escala e podem ser direcionadas pela avaliação de risco.

f) Continuamente monitorar e atualizar o processo para assegurar qualidade consistente.

CHAROO, SHAMSHER, ZIDAN, et al (2012), localizam e explicitam a importância da gestão do risco para essa abordagem (FIGURA 33).

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FIGURA 33: ETAPAS DO QbD, INTEGRANDO GESTÃO DE RISCO E GESTÃO DA QUALIDADE FONTE: ADAPTADO CHAROO, SHAMSHER, ZIDAN, et al. (2012), ZHANG & MAO (2016)

Para PATEL, PARMAR, PATEL (2013), a classificação de parâmetros de processo pode ser definida conforme seu impacto no perfil alvo de qualidade do produto e nas possíveis interações entre os parâmetros, conforme a TABELA 18.

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TABELA 18: CLASSIFICAÇÃO DE PARAMETROS DE PROCESSO TIPO DE PARÂMETRO DEFINIÇÃO SENSIBILIDADE Parâmetro de processo não crítico

Não crítico Sem impacto no perfil de qualidade alvo do produto observado ou predito na faixa de amplitude aceitável de operação Sem interações com outros parâmetros

Parâmetro de processo não classificado Criticidade desconhecida Não estabelecido. O default na ausência de desenvolvimento farmacêutico Parâmetro de processo crítico Crítico (necessário controle para garantir a qualidade)

Falhas no perfil de qualidade alvo do produto (TPQP) observado ou predito na faixa de amplitude aceitável de operação Interações com outros parâmetros.

FONTE: PATEL, PARMAR, PATEL (2013)

O QbD tem como proposição adicionar valor à estratégia global de controle do processo e do produto, mas suas vantagens vão além: incluem opções de validação, facilitação no controle de mudanças e variações pós licenciamento, e acima de tudo, uma confiança no âmbito regulatório (DENNETT, 2014)

ESTRATÉGIA DE CONTROLE E O CICLO DE VIDA DO PRODUTO

A estratégia de controle está relacionada com o nível de entendimento do processo em um dado momento e evolui conforme experiência em produção aumenta. As medidas originalmente especificadas, controles ou modelos podem ser modificados ou mesmo removidos, ou a necessidade de controles adicionais pode ser identificada, trazendo dinamismo ao sistema. Essa dinâmica pode configurar o sistema produtivo e a qualidade que o suporta de maneira mais ágil, reduzindo o tempo para o produto ser disponibilizado ao mercado (FIGURA 34).

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FIGURA 34: REDUZINDO TIME TO MARKET FONTE: BLACKBURN, 2011

Outras versões para a estratégia de controle podem estar relacionadas com a melhoria contínua, por exemplo, a introdução de um melhor analisador ou controle de tecnologia. Revisões periódicas de avaliações de risco deverão ser conduzidas para determinar a adequação da estratégia de controle baseada no histórico da fabricação do produto (PATEL, PARMAR, PATEL, 2013).

Uma estratégia de controle consistente e preditiva incorre em benefícios da redução de rejeições de material e falhas de lote de fabricação e a redução dos três “r” – reprocesso, retrabalho, recolhimento; portanto sua implementação deve ser buscada. Uma estratégia de controle pode incluir, mas não estar limitada ao seguinte:

• Controle dos atributos do material de entrada (por exemplo, substância ativa, excipientes, material de embalagem primária) com base no entendimento do seu impacto sobre processo ou qualidade dos produtos;

• Especificações do produto;

• Controles de operações unitárias que têm um impacto sobre o processamento (por exemplo, o impacto da secagem sobre a degradação do produto ou o tamanho de partícula do granulado na dissolução);

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• Testes de liberação em processo ou em tempo real em vez de um ensaio do produto final (ex. medição e controle de ACQs durante o processamento);

• Um programa de monitoramento (por exemplo, testes de produto final completo em intervalos regulares) para verificação de modelo preditivo multivariado (ICH, 2009).

Na proposição da estratégia de controle, deve ser garantida a operação nominal do processo dentro do design space, salvaguardando incertezas e evitando operar junto a condições limite, onde é possível a ocorrência de desvios de qualidade.