ILUSTRAÇÃO: EMPREGO DO QBD EM DOIS ELEMENTOS CHAVE NO PROCESSO PRODUTIVO

A) MATÉRIA PRIMA

Material: Termo genérico usado para denotar matéria prima (material de partida, reagentes, solventes), auxiliares de processo, intermediários, ingredientes ativos e material de embalagem e rotulagem. (Fonte: http://www.registrarcorp.com/FDA- guidance/FDA-definitions/drugs.jsp).

A contribuição de matérias primas para a qualidade do produto, segurança e desempenho do processo é considerável. Por isso, é importante na concepção de processos e na seleção de matérias primas entender o seu propósito e adequação para o uso pretendido. As matérias primas são também uma importante fonte de variabilidade e devem ser tomadas medidas para minimizar qualquer impacto negativo decorrente de materiais e suas fontes (RATHORE, 2010a).

As matérias primas para uso na indústria farmacêutica, tanto princípios ativos quanto excipientes, devem estar em conformidade com a qualidade farmacêutica descrita nos compêndios oficiais. De acordo com as exigências da regulação farmacêutica, são requeridos testes de controle de qualidade para as matérias primas serem liberadas para uso no processo produtivo. Adicionalmente, a identificação do material deve ser realizada para os recipientes, de todos os lotes (ANVISA, 2010). Permite-se identificar somente uma parte dos volumes de matérias primas quando um procedimento de qualificação de fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum item da matéria-prima tenha sido rotulado deforma imprecisa ou equivocada. Entretanto, mesmo quando a qualificação considere as dimensões e atributos estabelecidos, só é permitida a desobrigação da identificação de todos os recipientes de matérias primas caso as mesmas sejam adquiridas em transação direta com o fabricante, sem intermediários, ou em recipientes lacrados no provedor, desde que esse fabricante tenha dados que componham um histórico incontestável e que sejam realizadas auditorias com intervalos regulares no sistema da garantia da qualidade do fabricante. Via de regra, os provedores de matérias primas, mesmo quando qualificados quanto ao seu grau de conformidade com os requisitos de boas práticas, no âmbito das condições sob as quais as matérias primas são produzidas e controladas, atuam de maneira complementar como intermediários — importadores ou distribuidores — possibilitando, desta forma, que as matérias primas sejam inclusive apenas fracionadas pelos mesmos (AMORIM, KLIER, DE ANGELIS, 2013 & ANVISA, 2010).

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Uma avaliação inicial dos materiais deve se estender para além da especificação do material e seu efeito direto sobre o processo de incluir uma série de questões adicionais, tais como conhecer os processos de fabricação do fornecedor, sistemas de qualidade e estratégia de sourcing. Gestão e qualificação de fornecedores fazem sentido, bem como avaliação de riscos para definir materiais críticos, chave e não chave e ações pertinentes para cada categoria, conforme a criticidade do fornecedor (capacidade técnica, transparência, saúde financeira), do material (segurança, manuseio) e seu impacto no processo (rendimento, perfil contaminante) (FIGURA 40).

FIGURA 40: GESTÃO DE MATÉRIA PRIMA NO PARADIGMA QBD FONTE: RATHORE, 2010a

Isto é particularmente verdade para produtos biofarmacêuticos, onde os processos são altamente complexos e uma vasta gama de materiais diferentes são utilizados, que podem afetar a qualidade. É necessário caracterizar e compreender como estas interações podem ocorrer, e se eles afetam o processo ou produto de forma contraproducente. (RATHORE, 2010a).

O estudo de AKSU, AYDOĞAN, KANIK et al. (2013) apresenta uma experimentação na abordagem QbD, que teve como objetivo mostrar que um dos fatores que afetam a estabilidade do produto, a mudança de matérias-primas de origem

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na formulação, não afeta a estabilidade do produto quando realizada dentro do design space. O experimento consistiu em analisar uma matéria-prima adquirida a partir de três fontes diferentes. Os atributos críticos de qualidade (ACQs) como o tipo de lubrificante, resistência ao esmagamento, tempo de desintegração, dissolução em 30 min, impureza C e impureza D foram estabelecidos e os parâmetros críticos foram monitorados, com o uso da ferramenta de gestão de risco Análise dos Modos de Falha e seus Efeitos (FMEA). Os resultados foram otimizados com o emprego do software V.4 ANN, que confirmou que os resultados se apresentavam conforme o que havia sido estabelecido no design space. Após os testes dos estudos de estabilidade, todos os ACQs estavam de acordo com os limites de amplitude definidos e nenhuma alteração foi observada na qualidade do tablete. Tal achado pode significar menor dependência na relação com o fornecedor, acarretando em menos rigidez e maiores possibilidades de lograr negociações custo-efetivas com os provedores, além de minimizar o risco de não dar início à produção de um novo lote por falta de matéria prima.

B) ESPECIFICAÇÕES

A especificação é definida como uma lista de testes, referências em procedimentos analíticos e critérios de aceitação adequados que são limites numéricos ou faixas para os testes descritos. Ela estabelece o conjunto de critérios de uma nova substância medicamentosa para ser considerado aceitável para o uso pretendido. “A conformidade com as especificações” significa que a substância medicamentosa, quando testada de acordo com os procedimentos analíticos referidos, satisfaz os critérios de aceitação indicados. As especificações fazem parte de uma estratégia de controle, projetadas para garantir a qualidade e consistência do produto. São padrões de qualidade fundamentais, que são propostas e justificadas pelo fabricante e aprovados pelas autoridades regulatórias, como condições de aprovação (ICH, 1999).

Quando uma especificação é proposta pela primeira vez, uma justificativa deve ser apresentada para cada procedimento e cada critério de aceitação incluído. A justificativa deve referir-se a dados relevantes levantados durante o desenvolvimento, em estudos toxicológicos, clínicos, de estabilidade acelerados e de longo prazo, intervalos e faixas compendiais ou farmacopeicas, como apropriado. A amplitude de variabilidade, oriundas da produção e da própria análise devem ser consideradas. Abordagens diferentes das estabelecidas podem ser aplicáveis e aceitáveis, desde que embasadas por racional coerente.

Se o processo produtivo vai acontecer em mais de um site (diferentes locais de fabrico), todos os resultados dos estudos anteriormente descritos devem ser avaliados

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em conjunto, a fim de definir se a especificação estabelecida é consistente com a proposição multi campi (ICH, 1999).

A ANVISA determina sobre mudança na especificação para insumos ativos e excipientes: “Não é permitido que a empresa altere ou exclua especificações de controle de qualidade que são obrigatórias, de acordo com o que consta na legislação vigente ou em farmacopeia, para o fármaco (métodos gerais e monografia) e para a embalagem, como por exemplo, as de soluções parenterais. ” (Fonte: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/home/medicamentos/!ut/p/c4/04_S B8K8xLLM9MSSzPy8xBz9CP0os3hnd0cPE3MfAwMDMydnA093Uz8z00B_A_cgQ_2C bEdFADghJT0!/?1dmy&urile=wcm%3Apath%3A/anvisa+portal/anvisa/inicio/medicame ntos/publicacao+medicamentos/mudancas+relacionadas+a+atualizacao+de+especific acoes+e+metodos+analiticos+do+produto+acabado.)

O ideal é que os critérios de aceitação sejam definidos com a finalidade de satisfazer os requisitos que representam o desempenho do produto. Muitas vezes as especificações são definidas por que instituem o provável intervalo de valores aceitáveis para serem assumidos como dados na produção. Ao rever os critérios de aceitação definidos na etapa de desenvolvimento, as agências tendem a patrocinar os limites 3- sigma que são usados para gráficos de controle. Na prática, os limites definidos usando dados a partir de um pequeno número de lotes são quase sempre demasiado conservadores, com o risco de rejeição de lotes satisfatórios. Questões de comparabilidade para a definição de especificações de produtos onde apenas um número limitado de lotes está disponível para avaliação. São particularmente relevantes para os produtos produzidos em grandes biorreatores. Sob a tradicional abordagem QbT, a especificação de um produto é muitas vezes definida por meio da observação dos dados a partir de um pequeno número de lotes que se acredita aceitável e, em seguida essa definição se transforma em critérios de aceitação irreais para futuros lotes. Além disso, a especificação do medicamento deve ser clinicamente relevante e determinada pelo desempenho do produto (KENETT & KENETT, 2008).

Embora especificações sejam definidas para um medicamento tanto no âmbito do QbT e paradigmas QbD, os papéis desempenhados pelas especificações são completamente diferentes. Sob QbT, cada lote tem de ser testado contra a especificação para garantir a consistência de sua qualidade de fabricação, enquanto sob QbD, a especificação é exclusivamente para a confirmação da qualidade do produto e não para consistência de fabricação ou controle de processo.

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A segurança de produtos terapêuticos biotecnológicos é de suma importância para o êxito da sua comercialização. As preocupações que têm sido frequentemente relatadas incluem a adulteração, variações na qualidade do produto durante o seu ciclo de vida, durante sua distribuição, as complexidades dos processos biotecnológicos, potência, estabilidade e impacto ambiental. As especificações do produto têm sido há muito tempo consideradas como uma salvaguarda no que diz respeito à segurança do produto. Elas foram definidas como “uma lista de testes, referentes aos procedimentos analíticos e critérios de aceitação adequados, que são limites numéricos, intervalos, ou outros critérios para os testes descritos” (RATHORE, 2010). Na manufatura tradicional, elas têm sido consideradas como a última barreira que um lote de fabricação deve superar antes de sua liberação para uso comercial. No entanto, no QbD elas são uma parte da estratégia global de controle que foi projetada para garantir a qualidade e consistência do produto (FIGURA 41).

FIGURA 41: CONSTRUINDO ESPECIFICAÇÕES CONSISTENTES FONTE: RATHORE & MHATRE, 2009; RATHORE, 2010

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Um aprimorado entendimento do processo e produto são os princípios básicos de QbD. A definição de especificações à luz dessa abordagem que envolve mobilização da efetiva da compreensão não apenas de dados clínicos e não clínicos disponíveis, mas da real significância desses dados para serem usados na manufatura do produto e assegurar que se alcance o equilíbrio ideal entre a flexibilidade na produção e a segurança do produto (RATHORE, 2010).

Em função da grande importância de as especificações serem estabelecidas de forma a garantir a qualidade do produto e seu desempenho clínico, outra questão de igual magnitude é assegurar que os sistemas que avaliam se o produto está de acordo com o especificado, na rotina produtiva, estão de fato habilitados a fazê-los. Para tanto, os métodos analíticos serão discutidos a seguir.