REGISTRO SANITÁRIO

A Resolução da Diretoria Colegiada no _{17 de 16 de abril de 2010 (ANVISA, 2010),}

que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos delibera que: “O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que sejam adequados aos fins a que se destinam, cumpram com os requisitos estabelecidos em seu registro e não coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurança, qualidade ou eficácia inadequada”.

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O processo de registro sanitário de medicamentos é deveras técnico- burocrático, com a proposição central de mitigar o risco do produto aos usuários. Os riscos relacionados ao uso de medicamentos são de duas naturezas (SAID, 2004):

a. Os riscos associados à natureza farmacológica da substância ativa, isto é, os efeitos não desejados que, em tese, devem ser identificados e mensurados nas diferentes fases da pesquisa clínica; e

b. Os riscos relacionados a possíveis alterações nos padrões e nas especificações da forma testada na pesquisa clínica, associadas à capacidade de produção da indústria farmacêutica ou dos desvios de qualidade do processo produtivo. O exemplo clássico do item a anteriormente definido foi a talidomida. Lançada em 1956, como antigripal, teve seu uso rapidamente difundido, na Europa, principalmente, na Alemanha, seu país de origem. Era comercializado livre de prescrição médica. Associada a outras substâncias, as indicações da talidomida estenderam-se à tosse, asma, dor de cabeça e enjoos para mulheres grávidas. Na década de 60, seu uso irrestrito foi associado ao nascimento de milhares de bebês natimortos ou com malformações, principalmente, nos membros ou extremidades (focomelia).

Dessa forma, o registro de medicamentos é um dos mais importantes instrumentos do controle sanitário e da regulação oficial, permitindo à agência regulatória ter o conhecimento de quais são os medicamentos que se produzem e vendem e com o objetivo fundamental de garantir que só cheguem ao comércio produtos eficazes e perfeitamente seguros (SAID, 2004). Constitui, também, potente ferramenta para garantir a adequada disponibilidade de medicamentos ao sistema de saúde.

O processo de registro pode genericamente ser entendido conforme a descrito na FIGURA 5.

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FIGURA 5: PROCESSO GENÉRICO DE REGISTRO DE PRODUTO FARMACÊUTICO FONTE: http://portal.anvisa.gov.br/registros-e-autorizacoes/produtos-para-a-saude/produtos/registro

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A ilustração do FDA, a seguir, localiza a solicitação do registro sanitário e sua posterior aprovação, no ciclo de vida do produto farmacêutico (FIGURA 6). A submissão de solicitação do registro é condicionada ao sucesso do estudo clínico de Fase lll.

FIGURA 6: LOCALIZAÇÃO DO REGISTRO SANITÁRIO NO CICLO DE VIDA DO PRODUTO FARMACÊUTICO

FONTE: FDA, 2004b

A agência regulatória delibera sobre a concessão do registro solicitada, a partir de informações estruturadas em dossiê conforme a seguir: detalhamento do processo produtivo, evidências de conformidade às normas preconizadas pela Farmacopeia, estudos de estabilidade de longa duração e acelerado em relatório com avaliação estatística, resultados de ensaios farmacológicos e toxicológicos em animais e os métodos utilizados, resultados dos testes de biodisponibilidade se tiverem sido necessários, resultados dos estudos em seres humanos, dados disponíveis sobre os efeitos adversos, cópias dos rótulos e bulas sobre os medicamentos (SAID, 2004).

A FIGURA 7 retrata as cadeias de desenvolvimento de processo (esquerda, quadros mais escuros) e produto (direita, quadros mais claros) de medicamentos biológicos. No caso de produtos biológicos, o desenvolvimento do processo produtivo e o scale-up da escala piloto para a escala industrial são etapas críticas, não sendo uma relação matemática multiplicável. Os insumos biológicos são afetados por variáveis desconhecidas ou mais difíceis de serem controladas, tornando mais complexa sua reprodução em grande escala (REIS, PIERONI, SOUZA, 2010). Ao fim de um estudo clínico de Fase III bem-sucedido, aplica-se a solicitação do registro sanitário.

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FIGURA 7: PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DE PRODUTO BIOLÓGICO FONTE: ADAPTADO DE REIS, PIERONI, SOUZA (2010)

Com relação à questão regulatória, no cenário internacional, mais especificamente nos Estados Unidos da América (EUA), é necessária a obtenção do documento de autorização de investigação de um novo medicamento, chamado de “Investigational New Drug” (IND), que será utilizado para início dos estudos clínicos e para o registro do produto junto ao FDA (FDA, 2011).

No Brasil, o IND corresponde ao “Dossiê de Submissão para Anuência em Pesquisa Clínica”, conforme a RDC 39, aprovada pela ANVISA, em 5 de junho de 2008. Este dossiê é composto por vários itens, entre eles: a identificação do Produto Investigacional, contendo os dados dos estudos pré-clínicos e as condições necessárias para a realização dos estudos clínicos, a partir da produção de lotes piloto em área BPF. Com base na análise desta documentação, a ANVISA emite o “Comunicado de Estudo” (CE), que autoriza a realização de estudos clínicos. Ao longo do desenvolvimento serão definidos parâmetros e faixas de especificação para as operações padrão da manufatura, que vão compor o dossiê. Após a conclusão de todos os estudos clínicos, é possível dar entrada no pedido de registro do produto, o que corresponderia ao documento “New Drug Application” (NDA), que corresponde ao documento final para obtenção do registro de um novo produto e/ou alteração pós-registro junto ao FDA

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(CHHABRA, BIHANI, BHARDWAJ, 2012; FDA, 2011, GASPAR, 2013). No caso de produtos biológicos, o documento final para obtenção do registro de um novo produto junto ao FDA é o “Biological License Application” (BLA).

O conflito com a diretriz de melhoria contínua de processos e produtos, um dos mantras da gestão de qualidade, diz respeito aos condicionantes do pós-registro: as potenciais alterações e melhorias no processo produtivo devem ser burocraticamente subordinadas à prévia autorização do órgão sanitário competente.

Tal orientação regulatória tende a ser traduzida na prática das operações produtivas por processos “engessados”, onde a melhoria incremental acaba por perder dinamismo de ocorrência.