Levobupivacaína: a nova bupivacaína
5 TOXICIDADE NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E CARDIOVASCULAR
Embora a levobupivacaína apresente uma menor toxicidade do que a bupivacaína, situações de injeção intravascular inadvertida ou excesso da droga dentro do tecido podem ocasionar um risco de toxicidade sistêmica similar a bupivacaína17. Normalmente, essas reações tóxicas ocorrem de-
vido à injeção excessiva da droga dentro do tecido, ou injeção intravascular, sendo que essa toxicidade está diretamente relacionada a potencia, dose, taxa de administração e lipossolubilidade do anestésico local3, 35, 54.
Usualmente, o sistema nervoso central é mais sensível às ações tóxi- cas dos anestésicos locais do que o cardiovascular. Portanto, os sinais ini- ciais de intoxicação nervosa antecedem os cardíacos30. Após a absorção
sistêmica, os anestésicos locais podem produzir estímulo ou depressão do SNC. Os sinais iniciais da toxicidade do SNC são inespecíficos e, usual- mente, excitatórios, devido a um bloqueio preferencial dos impulsos ini- bitórios. Esses sinais incluem: tremores, calafrios, zumbidos, desordens na fala, parestesia peribucal e espasmos musculares. Com o aumento da concentração plasmática do anestésico, tanto os impulsos inibitórios quanto os excitatórios são bloqueados, resultando em depressão generalizada do SNC com hipoventilação, parada respiratória e coma30.
Embora os sinais iniciais de toxicidade dos anestésicos locais sejam, usualmente, vistas no SNC, a overdose da levobupivacaína pode causar
ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 3
168
efeitos tóxicos no miocárdio11. A levobupivacaína, após administração
intravascular em voluntários saudáveis, resultou em mudanças na contratibilidade e condução cardíaca, além de alterações na resistência vascular periférica30. Locatelli e colaboradores 32 relataram dois episódios
de bradicardia sinusal provocados por absorção intravascular da droga. Concentrações sanguíneas tóxicas dessa substância, normalmente, depri- mem a condução e a excitabilidade cardíaca, o que pode levar a bloqueio atrioventricular, arritmias ventriculares e parada cardíaca, algumas vezes resultando em morte. Esses efeitos podem ser explicados pela persistência do bloqueio dos canais de sódio e potássio. A persistência no bloqueio dos canais de sódio, normalmente, resulta em um aumento do intervalo PR e QRS do eletrocardiograma, e o bloqueio do canal de potássio leva a um aumento do intervalo QTc e aumento do bloqueio dos canais de sódio inativos30. Segundo Branco e colaboradores11, os efeitos
cardiotóxicos da levobupivacaína, tais como colapso cardiovascular e disritmia ventricular são frequentemente refratários à ressuscitação. Groban e Dolinski15, ao avaliarem a ressuscitação cardíaca após overdose de
lidocaína, levopupivacaína e bupivacaína em cães anestesiados, reporta- ram diferenças significativas em relação às taxas de mortalidade entre essas três substâncias anestésicas, representadas pelos valores numéricos 0%, 30% e 50%, respectivamente. Corroborando esses achados, Ohmura e colaboradores 1 reportaram que uma menor quantidade de epinefrina é
requerida para o tratamento da parada cardíaca após uma overdose com a levobupivacaína do que com a bupivacaína.
Estudos farmacológicos, de comparação entre levobupivacaína e bupivacaína em espécies animais, relatam que a toxicidade sobre o SNC e a toxicidade cardíaca da levobupivacaína foram menores que as da bupivacaína5, 16, 17, 18. No entanto, cuidados devem ser tomados em situa-
ções de hipóxia, acidoses e hipercalcemia, nas quais uma menor quantida- de desses anestésicos pode ocasionar toxicidade cardíaca e nervosa.55
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Até recentemente, a bupivacaína tem sido o anestésico de escolha na Odontologia, para controle da dor pós-operatória e em procedimen- tos de longa duração, em função da qualidade da anestesia proporcionada e pelo seu efeito prolongado. No entanto, sua toxicidade cardiovascular
169
ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 3preocupava os anestesiologistas, que procuraram desenvolver uma nova substância anestésica com as propriedades de ação da bupivacaína e com um menor risco de efeitos tóxicos. Neste contexto, foi produzida a levobupivacaína, um enantiômero puro do tipo S(-) da bupivacaína, que produz uma analgesia similar à da bupivacaína, porém com menores efei- tos neuro e cardiotóxicos, devido a uma menor afinidade com os recepto- res dos canais de sódio e potássio das células nervosas e cardíacas. Assu- mindo essas vantagens da levobupivacaína, pode-se presumir que, no fu- turo, com mais pesquisas sendo realizadas nesse intuito, a levobupivacaína venha a substituir a bupivacaína.
REFERÊNCIAS
1 OHMURA, S. et al. Systemic toxicity and resuscitation in bupivacaine, levobupivacaine, or ropivacaine-infused rats. Anesth. Analg., Baltimore, v.93, n.3, p.743-748, 2001.
2 CASATI, A.; PUTZU, M. Bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine: are they clinically different? Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol., Amsterdam, v.19, n.2, p.247-268, 2005. 3 ZINK, W.; GRAF, B.M. The toxicity of local anesthetics: the place of ropivacaine and levobupivacaine. Curr. Opin. Anaesthesiol., Philadelphia, v.21, p.645-650, 2008. 4 LEEUW, M.A. et al. The efficacy of levobupivacaine, ropivacaine, and bupivacaine for combined psoas compartment–sciatic nerve block in patients undergoing total hip arthroplasty. Pain Pract., Malden, v.8, n.4, p.241–247, 2008.
5 MCLEOD, G.A.; BURKE, D. Levobupivacaine. Anaesthesia, Oxford, v.56, p.331-341, 2001. 6 CHALKIADIS, G.A. et al. Pharmacokinetics of levobupivacaine 0.25% following caudal administration in children under 2 years of age. Br. J. Anaesth., Oxford, v.92, n.2, p.218-222, 2004.
7 INGELMO, P.M.; FUMAGALLI, R. Central blocks with levobupivacaina in children. Minerva Anestesiol., Torino, v.71, p.339-345, 2005.
8 BOUAZIZ, H. et al. Effects of levobupivacaine and ropivacaine on rat sciatic nerve blood flow. Br. J. Anaesth., Oxford, v.95, n.5, p.696–700, 2005.
9 GLASER, C. et al. Levobupivacaine versus racemic bupivacaine for spinal anesthesia. Anesth. Analg., Baltimore, v.94, p.194-198, 2002.
10 FAWCETT, J.P. et al. Comparative efficacy and pharmacokinetics of racemic bupivacaine and S-bupivacaine in third molar surgery. J. Pharm. Pharm. Sci., Edmonton, v.5, n.2, p.199- 204, 2002.
11 BRANCO, F.P. et al. A double-blind comparison of 0.5% bupivacaine with 1:200,000 epinephrine and 0.5% levobupivacaine with 1:200,000 epinephrine for the inferior alveolar nerve block. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., St. Louis, v.101, p.442-447, 2006.
ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 3
170
12 BEILIN, Y. et al. Local anesthetics and mode of delivery: bupivacaine versus ropivacaine versus levobupivacaine. Anesth. Analg., Baltimore, v.105, p.756-763, 2007.
13 ROOD, J.P. et al. Safety and efficacy of levobupivacaine for postoperative pain relief after the surgical removal of impacted third molars: a comparison with lignocaine and adrenaline. Br. J. Oral Maxillofac. Surg., Edinburgh, v.40, p.491-496, 2002.
14 BACSIK, C.J.; SWIFT, J.Q.; HARGREAVES, K.M. Toxic systemic reactions of bupivacaine and etidocaine. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., St. Louis, v.79, n.1, p.18-23, 1995.
15 GROBAN, L.; DOLINSKI, S.Y. Differences in cardiac toxicity among ropivacaine, levobupivacaine, bupivacaine, and lidocaine. Tech. Reg. Anesth. Pain Manag., Philadelphia, v.5, n.2, p.48-55, 2001.
16 CHALKIADIS, G.A.; ANDERSON, B.J. Age and size are the major covariates for prediction of levobupivacaine clearance in children. Paediatr. Anaesth., Paris, v.16, n.3, p.275-282, 2006.
17 IWASAKI, T. et al. Comparison of 0.25% levobupivacaine, 0.25% bupivacaine, and 0.125% bupivacaine for duration and magnitude of action in peripheral arterial blood flow induced by sympathetic block in dogs. Reg. Anesth. Pain Med., Philadelphia, v.32, n.2, p.97- 101, 2007.
18 ATIÉNZAR, M.C. et al. A randomized comparison of levobupivacaine, bupivacaine and ropivacaine with fentanyl, for labor analgesia. Int. J. Obstet. Anesth., Amsterdam, v.17, n.2, p.106-111, 2008.
19 STEWART, J.; KELLETT, N.; CASTRO, D. The central nervous system and cardiovascular effects of levobupivacaine and ropivacaine in healthy volunteers. Anesth. Analg., Baltimore, v.97, p.412-416, 2003.
20 IVANI, G. et al. A comparison of three different concentrations of levobupivacaine for caudal block in children. Anesth. Analg., Baltimore, v.97, p.368-371, 2003.
21 BERGAMASCHI, F. et al. Levobupivacaína versus bupivacaína em anestesia peridural para cesarianas: estudo comparativo. R. Bras. Anestesiol., Campinas, v.55, n.6, p.606-613, 2005.
22 BURKE, D. et al. Comparison of 0.25% S(-)-bupivacaine with 0.25% RS-bupivacaine for epidural analgesia in labour. Br. J. Anaesth., Oxford, v.83, n.5, p.750-755, 1999.
23 FRAWLEY, G.P.; DOWNIE, S.; HUANG, G.H. Levobupivacaine caudal anesthesia in children: a randomized double-blind comparison with bupivacaine. Paediatr. Anaesth., Paris, v.16, p.754-760, 2006.
24 TAYLOR, R. et al. Efficacy and safety of caudal injection of levobupivacaine, 0.25%, in children under 2 years of age undergoing inguinal hernia repair, circumcision or orchidopexy. Paediatr. Anaesth., Paris, v.13, p.114–121, 2003.
25 PIROTTA, D,; SPRIGGE, J. Convulsions following axillary brachial plexus blockade with levobupivacaine. Anaesthesia, Oxford, v.57, p.1187–1189, 2002.
26 MEMIS, D. et al. Efficacy of levobupivacaine wound infiltration with and without intravenous lornoxicam for post-varicocoele analgesia: a randomized, double-blind study. Clin. Drug Invest., Mairangi Bay, v.28, n.6, p.353-359, 2008.
27 SIMON, M.J.G. et al. Effect of age on the clinical profile and systemic absorption and disposition of levobupivacaine after epidural administration. Br. J. Anaesth., Oxford, v.93, n.4, p.512–520, 2004.
171
ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 328 COX, B.; DURIEUX, M.E.; MARCUS, M.A.E. Toxicity of local anaesthetics. Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol., Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol., Amsterdam,v.17, n.1, p.111-136, 2003.
29 KANAI, Y. et al. Effects of levobupivacaine, bupivacaine, and ropivacaine on tail-flick response and motor function in rats following epidural or intrathecal administration. Reg. Anesth. Pain Med., Philadelphia, v.24, n.5, p.444-452, 1999.
30 LEONE, S. et al. Pharmacology, toxicology, and clinical use of new long acting local anesthetics, ropivacaine and levobupivacaine. Acta Biomed., Fidenza, v.79, n.2, p.92-105, 2008.
31 GRISTWOOD, R.W. Cardiac and CNS toxicity of levobupivacaine: strengths of evidence for advantage over bupivacaine. Drug Saf., Auckland, v.25, n.3, p.153-163, 2002.
32 LOCATELLI, B. et al. Randomized, double-blind, phase III, controlled trial comparing levobupivacaine 0.25%, ropivacaine 0.25% and bupivacaine 0.25% by the caudal route in children. Br. J. Anaesth., Oxford, v.94, n.3, p.366-371, 2005.
33 SAH, N. et al. Efficacy of ropivacaine, bupivacaine, and levobupivacaine for labor epidural analgesia. J. Clin. Anesth., New York, v.19, n.3, p.214-217, 2007.
34 VOLPATO, M.C. et al. Anesthetic efficacy of bupivacaine solutions in inferior alveolar nerve block. Anesth. Prog., Lawrence, v.52, n.4, p.132-135, 2005.
35 LOCATELLI, B.G. et al. Analgesic effectiveness of caudal levobupivacaine and ketamine. Br. J. Anaesth., Oxford, v.100, n.5, p.701-706, 2008.
36 FERREIRA, A.A.A. et al. Anestésicos locais: revisando o mecanismo de ação molecular. Infarma, São Paulo, v.18, n.5/6, p.15-18, 2006.
37 HASS, D.A. An update on local anesthetics in dentistry. J. Can. Dent. Assoc., Ottawa, v.68, n.9, p.546-551, 2002.
38 GOLEMBIEWSKI, J. Local anesthetics. J. Perianesth. Nurs., Philadelphia, v.22, n.4, p.285-288, 2007.
39 HEAVNER, J.E. Local anesthetics. Curr. Opin. Anaesthesiol., Philadelphia,v.20, p.336– 342, 2007.
40 BECKER, D.E.; REED, K.L. Essentials of local anesthetic pharmacology. Anesth. Prog., Lawrence, v.53, p.98–109, 2006.
41 EAPPEN, S.; DATTA, S. Pharmacology of local anesthetics. Semin. Anesth. Perioper. Med. Pain, Philadelphia, v.17, n.1, p.10-17, 1998.
42 FRACETO, L.F.; DE PAULA, E. Anestésicos locais: interação com membranas de eritrócitos de sangue humano, estudada por ressonância magnética nuclear de 1H e 31P. Quim. Nova, São Paulo, v.27, n.1, p.66-71, 2004.
43 LAGAN, G.; MCLURE, H.A. Review of local anaesthetic agents. Curr. Anaesth. Crit. Care, Edinburgh, v.15, p. 254, 2004.247–
44 OGATA, N.; OHISHI, Y. Molecular diversity of structure and function of the voltage- gated Na+ channels. Jpn. J. Pharmacol., Kyoto, v.88, n.4, p.365-377, 2002.
45 HERRICK, M.; VAN ROOYEN, I.F. Local and regional anaesthesia. Surgery, Oxford, v.20, n.3, p.67-72, 2002.
46 CHONG, C.A.; DENNY, N.M. Local anaesthetic and additive drugs. Anaesth. Intensive Care Med., Kidlington, v.5, n.5, p.158-161, 2004.
ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 3
172
47 MALAMED, S.F. Manual de anestesia local. 5.ed. São Paulo: Elsevier, 2004.
48 NEWTON, D.J. et al. Vasoactive characteristics of bupivacaine and levobupivacaine with and without adjuvant epinephrine in peripheral human skin. Br. J. Anaesth., Oxford, v.94, n.5, p.662-667, 2005.
49 KUMAR, R.; RAO, S.N. Local anaesthetic for minor oral surgical procedures. Indian J. Dent. Res., Ahmedabad, v.11, n.4, p.163-166, 2000.
50 DUKA, M. et al. Clinical parameters of the local anesthetic effects of bupivacaine applied with and without a vasoconstrictor in oral implantology. Vojnosanit. Pregl., Belgrade, v.64, n.9, p.611-615, 2007.
51 COULTHARD, P. et al. The efficacy of local anaesthetic for pain after iliac bone harvesting: a randomised controlled trial. Int. J. Surg., [London?], v.6, n.1, p.57-63, 2008. 52 MARKOVIÆ, A.B.; TODOROVIÆ, L. Postoperative analgesia after lower third molar surgery: contribution of the use of long-acting local anesthetics, low-power laser, and diclofenac. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., St. Louis, v.102, n.5, p.4-8, 2006.
53 FRANGISKOS, F. Incidence of penetration of a blood vessel during inferior alveolar nerve block. Br. J. Oral Maxillofac. Surg., Edinburgh, v.42, n.1, p.81-82, 2004.
54 MATHER, L.E.; COPELAND, S.E.; LADD, L.A. Acute toxicity of local anesthetics: underlying pharmacokinetic and pharmacodynamic concepts. Reg. Anesth. Pain Med., Philadelphia, v.30, p.553-566, 2005.
55 KAWANO, T. et al. Molecular mechanisms of the inhibitory effects of bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine on sarcolemmal adenosine triphosphate-sensitive potassium channels in the cardiovascular system. Anesthesiology, Philadelphia, v.101, n.2, p.390-398, 2004.