Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número6

rev bras reumatol.2017;57(6):616–619

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Relato

de

caso

Reduc¸ão

da

ativac¸ão

e

do

recrutamento

de

linfócito

CD3

com

o

uso

de

anticorpo

anti-TNF-alfa:

avaliac¸ão

da

resposta

clínica

e

cintilográfica

com

99mTc-OKT3

em

paciente

com

artrite

idiopática

juvenil

Reduced

activation

and

CD3

lymphocyte

recruitment

after

TNF-inhibitor

use:

evaluation

of

clinical

and

99mTc-OKT3

scintigraphic

response

in

a

patient

with

juvenile

idiopathic

arthritis

Flavia

Paiva

Proenc¸a

Lobo

Lopes

_,

_Sergio

_Augusto

_Lopes

_de

_Souza

,

Blanca

Elena

Rios

Gomes

Bica

_,

_Lea

_Mirian

_Barbosa

_da

_Fonseca

_,

Mario

Newton

Leitão

de

Azevedo

_e

_Bianca

_Gutfilen

a_{UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro(UFRJ),FaculdadedeMedicina,DepartamentodeRadiologia,LaboratóriodeMarcac¸ãodeCélulas}

eMoléculas(LMCM),RiodeJaneiro,RJ,Brasil

b_{UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro(UFRJ),HospitalUniversitárioClementinoFragaFilho,Servic¸odeReumatologia,RiodeJaneiro,}

RJ,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem5deagostode2014 Aceitoem1demarçode2015 On-lineem26dejulhode2015

Introduc¸ão

Arespostaimunológicanasdoenc¸asinflamatóriasdotecido conjuntivodependedaapresentac¸ãodoantígenopelo com-plexoreceptordacélulaT(TCR) epelocomplexomaiorde histocompatibilidadecelular(MHC)edatransduc¸ãodesinais citoplasmáticos com a participac¸ão do complexo CD3 que

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:[email protected](S.A.Souza).

levaàativac¸ão,àrespostaproliferativadoslinfócitosTeà produc¸ãodecitocinas.1

Ocomplexo molecularCD3éimportante etem deestar obrigatoriamentepresente nasuperfíciedolinfócitoTpara queoTCRsejaexpressopelacélula,2_{enquantoaausênciadas}

cadeiasdeCD3bloqueiaodesenvolvimentodoslinfócitosTe impedeaexpressãodoTCReaativac¸ãodascélulasT.3_O

blo-queiodasmoléculasCD3pormeiodeanticorposmonoclonais

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.03.007

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anti-CD3impedeaexpressãodoTCReaativac¸ãodoslinfócitos Teprolongaasobrevidadetransplantes.4_{Existeumarelac¸ão}

intrínsecaentreaapresentac¸ãodeantígeno,aativac¸ãodas célulasT,arejeic¸ãoatecidostransplantadoseaproduc¸ãode TNF-alfa,dependentedapresenc¸adamoléculadeCD3.5

Na artrite idiopática juvenil (AIJ) a apresentac¸ão de antígeno pelascélulas dendríticas ea ativac¸ão linfocitária dependem da relac¸ão TCR/MHC e, consequentemente, do complexo CD3 e atua sobre a produc¸ão de TNF-alfa, fato de grande importância na fisiopatologia da doenc¸a e nos mecanismosdeperpetuac¸ãodoprocessoinflamatóriosinovial crônico.6_{Atualmente,paraocontroledaAIJtemsidousado}

otratamentocomanticorpomonoclonalanti-TNFalfa,queé capazdediminuiroprocessoinflamatórioealesãoóssea,com ocontroleeficazdossinaisesintomasdadoenc¸a.7_Esse

anti-corpoatuasobreasmoléculascirculantesetambémnaquelas nasuperfíciedamembrana celulareinduzaapoptose das célulasprodutorasdeTNF-␣.8

Muitasvezesaavaliac¸ãoclínicaarticularédedifícilacesso enãoépossívelverificaraatividadedadoenc¸a.Issofazcom queacontinuidadedotratamentosejafeitadeforma empí-rica,enãobaseadanascaracterísticasfisiopatológicas.Cabe ressaltarqueadoenc¸anormalmenteacompanhaopaciente portodaavida,comperíodosdeexacerbac¸õeseinatividade. Muitasvezes nãoépossível diferenciaressas fases apenas comoexameclínico.9

Com basena ligac¸ão específica de anticorpos monoclo-naisaoscomplexosCD3presentesnareac¸õesinflamatórias articulares quando a doenc¸a está em atividade, como na AIJ,foipossívelidealizarummétododiagnósticocomouso, paratanto,deradionuclídeosgama-emissores(tecnécio-99 m-99mTc)acopladosaessasmoléculas.

Oobjetivodesteestudofoidemonstraropotencialda cin-tilografiacom99mTc-OKT3emavaliararespostaterapêutica emumapacientecomartriteidiopáticajuvenilpormeioda identificac¸ãodaatividadedadoenc¸a.

Relato

de

caso

Paciente do sexo feminino, 16 anos, 46kg, 1,63m, branca, comdiagnósticohaviaoitoanosdeAIJ,subtiposistêmicoe cursopoliarticular,grave,refratáriaaváriosdisease-modifying antirheumaticdrugs(DMARDS),emtratamentocontínuocom prednisona e azatioprina. A doenc¸a encontrava-se em ati-vidade,dedifícilcontrole,comintensareac¸ãoinflamatória: poliartritede pequenasegrandesarticulac¸ões, cistos sino-viais, febre e queda do estado geral. Exames laboratoriais comhemáciasde4,69×106mm3, hematócrito37,9%, leucó-citos8,1×103mm3, plaquetas569×103mm3, sorologiapara hepatitesBeCnegativas,proteínaCreativa12,1mg/dl (nor-mal<0,5mg/dl),hemossedimentac¸ão(VHS)90mm(normal< 10mm),fatorreumatoidenegativo,FANnegativo,VDRL nega-tivo.Poliartrite(dor eedema)em21articulac¸ões; avaliac¸ão global analógica (AGA):paciente 8/médico 8; DAS 28 (VHS) 7,94–(atividadeintensa).Devidoàintensaatividade inflama-tória, tinha feito usode imunoglobulina endovenosa além de deflazacort, prednisona, metotrexato, azatioprina, leflu-nomida. Com esse quadro grave, indicou-se o tratamento comanticorpoanti-TNF-alfa,nadosede5mg/kgacadaoito

semanas. A avaliac¸ão inicial com radiografia de tórax foi normal e o teste de PPD foi negativo (apresentou cicatriz vacinal da BCG). Antes douso da medicac¸ão biológica, foi feita a cintilografiabasal com 99mTc-OKT3.Foram obtidos oconsentimentoesclarecidodospaisparaambosos proce-dimentose aaprovac¸ão peloComitê de Ética emPesquisa doHUCFF/UFRJ,protocolo080/03.Oexamecintilográfico ini-cial(fig.1A)feitopormeiodeadministrac¸ãointravenosade 99mTc-OKT3,apósumahoradainjec¸ãoerepetidotrêshoras apósaadministrac¸ãodoradiotrac¸ador,emincidências ante-riorese posteriores,demonstroubiodistribuic¸ão normaldo radiofármaconofígadoenosrins,comáreasdehipercaptac¸ão emtornozelos,mãos-falanges,membrosinferiores,joelhose tornozelos(maispronunciadaempunhos,tornozelose joe-lhos).Nacomparac¸ãoentreasimagensprecoces(umahora)e tardias (trêshoras)houveimportanteaumentodecaptac¸ão do radiofármaco. Esse exame detecta o comprometimento inflamatóriopoliarticularpresente,masressalte-sequeasua especificidadeparalinfócitosTCD3demonstraaintensa ati-vidadeeapresenc¸adessascélulasnostecidosarticulares.

Após dezmesesdetratamentocom anticorpo anti-TNF--alfade5mg/kgacadaoitosemanasparaopesodapaciente eemusodedosesestáveisdeazatioprina,prednisonae anti--inflamatórionãohormonal,houvemelhoriadosparâmetros clínicos.Pacientesemfebre.Exameslaboratoriais:hemácias 4,74×106mm3,hematócrito36,2%,leucócitos10,1×103mm3, plaquetas458×103mm3,proteínaCreativa12,3mg/dl, veloci-dadedesedimentac¸ãodashemácias(VHS)64mm.Artrite(dor eedema) emduasarticulac¸ões; avaliac¸ãoglobal analógica--paciente 2/médico 2; DAS 28 (com VSH) 3,99 - doenc¸a moderada.Na avaliac¸ãocintilográfica apóstratamento (dez mesesapósousodeanti-TNF-alfa(fig.1B)observam-seáreas dehipercaptac¸ãoempés,tornozelos,joelhos,punhosemãos. Naanálisecomparativacomoestudopré-tratamento observa--seintensaatividadeinflamatóriaempés,tornozelos,joelhos, punhosemãos,masemmenorintensidade,oquedemonstra diminuic¸ãonoprocessoinflamatório,maspersistência,ainda, dedoenc¸aematividade,apesardemelhoriaclínicae labora-torial.

Discussão

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Figura1–Avaliac¸ãocintilográficacom99mTc-OKT3antes(A)edepois(B)dousodeanti-TNF-alfaquedemonstracaptac¸ão emtornozelos,joelhosepunhos.

captac¸ãodeCD3nasarticulac¸õesqueacompanhouamelhoria clínicaearticulareaVHS.Essefatocorroboraareduc¸ãoda ati-vidadeinflamatória,principalmente,dependentedeCD3.Um outrofatorimportanteéqueapesardeimportanteresposta clínicaobjetivaobservada, acintilografiacom 99mTc-OKT3 possibilitouadetecc¸ãodeatividadededoenc¸aaindapresente elevouaumprosseguimentonaterapiacomanti-TNF-alfaaté queapacienteentrassenafasederemissãodadoenc¸a.

Oestudocomanticorpomonoclonalanti-CD3(OKT3), dire-cionado contra as moléculas de linfócitos CD3 humanas, marcadocomtecnécio-99m,empacientescomAIJ demons-trou acentuada captac¸ão do radiotrac¸ador nas articulac¸ões inflamadassecundárias à ativac¸ão e proliferac¸ão linfocitá-ria,principalmenteaoCD3,relacionadacomagravidadeda inflamac¸ãosinovial.10_{Oobjetivodessaobservac¸ãoéavaliar,}

pormeiodacintilografiafeitacom99mTc-OKT3,aagressão àsestruturasarticularesesinoviais,aac¸ãoclínicado anti-corpoanti-TNF-alfa,asuaac¸ãosobreoprocessoinflamatório articulareorecrutamentoeaativac¸ãodoslinfócitosCD3nas articulac¸õesdeumadoenc¸areumatoide.

Apesardeoutrosestudosteremdescritoefeitoscolaterais após aadministrac¸ão do99mTc-OKT3,nãoforam observa-dos efeitos colaterais neste estudo. Cabe ressaltar que os métodosdemarcac¸ãodoOKT3descritosporoutrosautores11

foramdiferenteseimplicaramatédiferenc¸asnoacúmuloena eliminac¸ãodosradiotrac¸adores.

Esses resultados demonstram a melhoria dos sinais e sintomas com o tratamento com anticorpo monoclonal anti-TNF-alfa,comacentuadadiminuic¸ãodaatividade infla-matória nos tecidos sinoviais do paciente reumatoide. O

examecintilográficocom99mTc-OKT3foicapazde demons-trarsensibilidade,indicouapresenc¸aaumentadadeCD3nas estruturasarticulareseasuadiminuic¸ãoapósotratamento específicocomreduc¸ãodaatividadeinflamatórianostecidos sinoviais e, ainda, demonstrou doenc¸a em atividade, ape-sardeacentuadamelhoriaclínico-laboratorial.Osresultados demonstramqueométodofoicapazdecaptararestric¸ãodo recrutamento,aativac¸ãodamoléculadeCD3eadiminuic¸ão da atividade de células inflamatórias, como os linfócitos CD4eCD8,12_{secundáriaaousodeanticorpoanti-TNF-alfa.}

Dessaforma,pressupõe-sequeessemétodopoderáse tor-narumimportanteauxiliarnodiagnósticoenamonitorac¸ão do tratamento depacientes com doenc¸a reumatoide, prin-cipalmente naqueles de difícil avaliac¸ão,etambém, quic¸á, aprimoraraterapiadospacientesqueaoexame demonstra-reminatividadedadoenc¸a(ausênciadecaptac¸ãoanormaldo radiofármaco).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

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r

ê

n

c

i

a

s

1.JanewayCA,TravesP,WalportM,SclomchikMJ.

Immunobiology:theimmunesysteminhealthanddisease. 6th_{edNewYork:GarlandSciencePublishing;2005.}

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