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ARTIGO
ORIGINAL
The
Oxford
Classification
predictors
of
chronic
kidney
disease
in
pediatric
patients
with
IgA
nephropathy
夽
Rafaela
C.G.
Fabiano
a,
Stanley
A.
Araújo
b,
Eduardo
A.
Bambirra
b,
Eduardo
A.
Oliveira
c,
Ana
Cristina
Simões
e
Silva
c,d,∗e
Sérgio
V.B.
Pinheiro
caUniversidadeFederaldeMinasGerais(UFMG),HospitaldasClínicas,DivisãodeNefrologia,BeloHorizonte,MG,Brasil bUniversidadeFederaldeMinasGerais(UFMG),HospitaldasClínicas,DivisãodePatologiaRenal,BeloHorizonte,MG,Brasil cUniversidadeFederaldeMinasGerais(UFMG),FaculdadedeMedicina,UnidadedeNefrologiaPediátrica,BeloHorizonte,MG, Brasil
dUniversidadeFederaldeMinasGerais(UFMG),FaculdadedeMedicina,LaboratórioInterdisciplinardeInvestigac¸ãoMédica,Belo Horizonte,MG,Brasil
Recebidoem27dejunhode2016;aceitoem22desetembrode2016
KEYWORDS
IgAnephropathy;
Glomerulonephritis;
Chronickidney
disease; Proteinuria;
OxfordClassification
Abstract
Objective: TheOxfordClassificationforImmunoglobulinAnephropathy(IgAN)identifies patho-logicalvariablesthatmaypredictthedeclineofrenalfunction.Thisstudyaimedtoevaluate theOxford ClassificationvariablesaspredictorsofrenaldysfunctioninacohortofBrazilian childrenandadolescentswithIgAN.
Methods: Atotalof54patientswithIgANbiopsiedfrom1982to2010wereassessed.Biopsies werere-evaluatedandclassifiedaccordingtotheOxford Classification.Multivariateanalysis oflaboratory andpathologicaldata wasperformed.The primaryoutcomeswere declineof baselineestimatedglomerularfiltrationrate(eGFR)greaterthanorequalto50%.
Results: Meanfollow-upwas7.6±5.0years.Meanrenalsurvivalwas13.5±0.8yearsand pro-bability ofdecline≥50%inbaselineeGFRwas8% atfiveyears offollow-upand15% atten years.Tenchildren (18.5%)hadadeclineofbaselineeGFR≥50%andfive(9.3%)evolved to end-stage renal disease.Kaplan---Meier analysisshowed thatbaseline proteinuria, proteinu-riaduringfollow-up,endocapillaryproliferation,andtubularatrophy/interstitialfibrosiswere associatedwiththeprimaryoutcome.MultivariateCoxanalysisshowedthatonlybaseline pro-teinuria(HR,1.73;95%CI,1.20---2.50,p=0.003)andendocapillaryhypercellularity(HR,37.18; 95% CI,3.85---358.94,p=0.002)were independentpredictorsofrenal dysfunction.No other pathologicalvariablewasassociatedwitheGFRdeclineinthemultivariateanalysis.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.09.003
夽 Comocitaresteartigo:FabianoRC,Araújo SA,BambirraEA,OliveiraEA,SimõeseSilvaAC,PinheiroSV.The OxfordClassification predictorsofchronickidneydiseaseinpediatricpatientswithIgAnephropathy.JPediatr(RioJ).2017;93:389---97.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](A.C.SimõeseSilva).
Conclusion: ThisisthefirstcohortstudythatevaluatedthepredictiveroleoftheOxford Clas-sificationinpediatricpatientswithIgANfromSouthAmerica.Endocapillaryproliferationwas theuniquepathologicalfeaturethatindependentlypredictedrenaloutcome.
©2017PublishedbyElsevierEditoraLtda.onbehalfofSociedadeBrasileiradePediatria.Thisis anopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
PALAVRAS-CHAVE
NefropatiaporIgA;
Glomerulonefrite;
Doenc¸arenalcrônica;
Proteinúria;
Classificac¸ãode
Oxford
Preditoresdadoenc¸arenalcrônicasegundoaClassificac¸ãodeOxfordempacientes pediátricoscomnefropatiaporIgA
Resumo
Objetivo: A Classificac¸ão Oxford para a Nefropatiapor ImunoglobulinaA (IgAN)identificou variáveispatológicasderiscoparadisfunc¸ãorenal.Opresenteestudotevecomoobjetivo ava-liarasvariáveis daClassificac¸ãodeOxford como preditoresde disfunc¸ãorenal emcrianc¸as brasileirascomIgAN.
Métodos: Foramanalisados54pacientescomdiagnósticodeIgANentre1982-2010.Asbiópsias renaisforamreavaliadaspelaClassificac¸ãodeOxford.Foramfeitasanálisesunie multivari-ada dasvariáveisclínicas epatológicas.Odesfechoprimáriofoiquedadataxadefiltrac¸ão glomerular(TFG)≥50%dafiltrac¸ãobasal.
Resultados: Oacompanhamentomédiofoide7,6±5,0anos.Asobrevida renalmédiafoide 13,5±0,8anoseaprobabilidadedeatingirodesfechoprimáriofoide8%emcincoanose15% em10anosdeseguimento.Dezcrianc¸as (18,5%)apresentaramquedanaTFGbasal≥50%e cinco(9,3%)evoluíramparadoenc¸arenalcrônicaterminal.AanálisedeKaplan-Meiermostrou queaproteinúriabasaledeseguimento,aproliferac¸ãoendocapilareaatrofiatubular/fibrose intersticialforamassociadascomodesfechoprimário.AanálisemultivariadadeCoxmostrou que aproteinúriabasal (HR=1,73; IC95%1,20-2,50, p=0,003)e aproliferac¸ãoendocapilar (HR=37,18;IC95%3,85-358,94,p=0,002)forampreditoresindependentesdedisfunc¸ãorenal. NenhumaoutravariávelpatológicafoiassociadacomdeclíniodaTFGnaanálisemultivariada. Conclusão: EsteéoprimeiroestudobrasileiroqueavaliouaClassificac¸ãoOxfordemcrianc¸as comIgAN.A proliferac¸ãoendocapilarfoiaúnica característicapatológicacapazdepredizer independentementeodeclíniodafunc¸ãorenal.
©2017PublicadoporElsevierEditoraLtda.emnomedeSociedadeBrasileiradePediatria.Este ´
eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
Introduc
¸ão
AnefropatiaporIgA(NIgA)é umadasprincipaiscausasde
glomerulonefriteem todo o mundo. A presenc¸a
predomi-nante/codominantedaIgA1emdepósitosimunesmesangiais
é essencial paradiagnosticar a NIgA.1 ANIgA é
caracteri-zadaporumcursoaltamente variável,queseestendede umadoenc¸a muito leve2 para umadoenc¸a renal terminal
(DRT).3 A doenc¸a normalmente progride insidiosamente e
abuscaporpreditoresderesultadorenalpodepossibilitar umatomada dedecisãoindividualizada,atendimento pre-coceaopacienteetratamentoadequadocommenosefeitos adversos.4---6
Nesse sentido,a análise dotecido renaltambém pode contribuir com informac¸ões prognósticas adicionais. Em 2009, a Rede Internacional de Nefropatia por IgA desen-volveu a Classificac¸ão Oxford, na qual quatro variáveis histológicascomimportânciaprognósticaforam identifica-dascomopreditorasderesultado renalempacientescom NIgA (escore de MEST): hipercelularidade mesangial (M), proliferac¸ãoendocapilar(E),esclerosesegmentarouadesão (S)eatrofiatubular/fibroseintersticial(T).7,8AClassificac¸ão
deOxfordabrangeaanálisedosdadosdepacientescomuma
amplafaixaetária.Ovalorpreditivodecadalesão especí-ficanasobrevidarenalparecenãoserdistintoentrecrianc¸as e adultos com NIgA no estudo segundo a Classificac¸ão de Oxford.9 Em contrapartida, estudos anteriores mostraram
que as características histológicas da NIgA em crianc¸as e adultos eram diferentes.10---13 Em comparac¸ão com os
adultos,ascrianc¸ascomNIgAmostraramumaproliferac¸ão significativamentemaismesangialeendocapilareumdano tubulointersticialcrônicoevascularmenor.10---13Apenastrês
estudosavaliaramodesempenhodaClassificac¸ãodeOxford exclusivamenteempacientespediátricos.14---16Leetal.
rela-taramque aatrofiatubular/fibrose intersticialfoia única característica independentemente associada a resultados renaisemcrianc¸aschinesascomNIgA.15Noestudosueco,a
hipercelularidademesangial,aproliferac¸ãoendocapilarou aatrofiatubular/fibroseintersticialforamindividualmente associadasaumfracoresultado,porémaesclerose segmen-tarouadesãonãoatingiramumasignificânciaestatística.14
O estudo japonês mostrou que apenaso escore da hiper-celularidade mesangial e a atrofia tubular e crescente forampreditoressignificativosderesultadorenal.16 Assim,
diferentes populac¸ões. Apesar de geograficamente distin-tos,nenhumdessesestudosfoifeitonaAméricadoSul.Pela primeiravez, esteestudo visoua avaliarovalorpreditivo das variáveis clínicas, laboratoriais e quatro variáveis histológicas doresultado renal segundoa Classificac¸ão de Oxfordemumacoortedepacientespediátricosbrasileiros.
Pacientes
e
métodos
Pacientes
Osprontuáriosde54 pacientescom NIgAcomprovada por
biópsia foramincluídos na análisedeste estudode coorte
retrospectivo. Os critérios de inclusão foram pacientes
entre dois e 18 anos com NIgA comprovada por biópsia
queforaminternadosnaUnidade deNefrologiaPediátrica
(UNP)doHospitaldasClínicas daUniversidadeFederal de
Minas Gerais, Brasil, de 1982 a 2010, e com
acompanha-mentodepelomenosnovemeses.Oscritériosdiagnósticos
paraNIgAtiveramcomobaseoachadodedepósito
mesan-gialdominante/codominantedeIgAnaimunofluorescência
do tecido renal.17 Nossa UNP foi estabelecida em 1969
e acompanhou várias crianc¸as com NIgA, segundo um protocolo bem estabelecido. Resumidamente, nosso pro-tocoloincluiu ainvestigac¸ãodaetiologiada doenc¸a,uma avaliac¸ão docursoclínicoe dasalterac¸õeslaboratoriaise a aplicac¸ão de tratamento de acordo com as orientac¸ões internacionais.18OspacientespediátricosinternadosnaUNP
com uma taxa de filtrac¸ão glomerular estimada (eGFR) abaixode60mL/min/1,73m2ouqueapresentarampúrpura deHenoch-Schönlein,diabeteoudoenc¸ashepáticasou sis-têmicasforamexcluídos.
Aspectoséticos
O Comitê de Ética local aprovou o estudo (CAAE
18196713.4.0000.5149). O consentimento informado foi
obtidodetodosospaiseoupessoaslegalmenteresponsáveis
pelospacientespediátricoscomNIgA.Oprotocolode
pes-quisanãointerferiuemqualquerrecomendac¸ãooureceita
médica.
Covariáveisbasaledeacompanhamento
A datadabiópsia renal foi considerada o pontotemporal
basal.Operíododeacompanhamentofoicalculadocomoo
tempoentreabiópsiarenaleaúltimavisitaambulatorial,
óbitooureduc¸ãode50%daeGFRbasal.Asvariáveisincluídas
naanáliseforam:sexo,etnia,idadedebase,eGFR,
protei-núria,hipertensão,escorezdopesoparaidade,escorezda
alturaparaidade, índicedemassa corporal(IMC) eníveis
séricosdecreatinina.Paraevitarasuperestimac¸ãodopeso
empacientescomedema,apenasopesosecofoi
conside-radoparaasvariáveisdepesoeIMC.Otratamentotambém
foiavaliadodeacordocom aprescric¸ãomédica,
indepen-dentementedadurac¸ãodouso.Osbloqueadoresdosistema
renina-angiotensina(BSRA)mencionadosnareceitade
ini-bidoresdaenzimaconversoradeangiotensina(IECA)e/ou
bloqueadoresdosreceptoresdaangiotensina(BRA)eos
imu-nossupressoresincluíramcorticosteroideseciclofosfamida.
Estudoshistológicos
Foifeitabiópsia renal em todasas54crianc¸as. Menosde
umterc¸odacoorte(29%)foisubmetidaabiópsiaantesde
1990.Asbiópsiasforamreexaminadasporumúnico
patolo-gistarenal,quefoicegadoparaoresultadodospacientesno
momentodapontuac¸ão.Asbiópsiasforamanalisadascom
base nas sec¸ões manchadas com ácido periódico-Schiff a
2g.Nenhumespécimetinhamenosdeglomérulos.
As espécimes de biópsia foram classificadas e
padro-nizadas de acordo com a Classificac¸ão de Oxford,7,8 nas
quaiso númerode glomérulosfoi avaliado e sua hiperce-lularidademesangial (M) pontuada como ≤ 0,5 ou > 0,5, caso mais ou menos da metade dos glomérulos apresen-tassemhipercelularidadedefinidacomoquatrooumaisna célulamesangial/áreamesangial,proliferac¸ãoendocapilar (E, ausente ou presente), glomeruloesclerose segmentar (S,ausenteoupresente)eatrofiatubular/fibrose intersti-cial(T, 0=0-25%, 1=26-50%e 2=> 50%).Osglomérulos comcrescentescelularesefibrocelulareseoespessamento intimalarterialtambémforamdeterminados.
Definic¸ões
Apressãosanguíneafoimedidaeavaliadadeacordocoma
QuartaForc¸a-TarefasobrePressãoArterialemCrianc¸as19 e
o95◦percentilfoiusadocomopontodecorte.Aproteinúria
foi expressa em gramas por dia por 1,73m2. Quando as medic¸õesdaproteínaurináriaemcoletasde24horas não estiveram disponíveis, a relac¸ão creatinina proteinúria (uP/Cr)foiusada paraestimar aexcrec¸ãodeproteínasna urinaem24horas,comajustedosvaloresàáreade super-fíciedocorpo.16 A ausência deproteinúria ouproteinúria
leve foi considerada quandoabaixo de1g/dia/1,73m2 ou uP/CR inferior a 1g/g. A proteinúria moderada foi defi-nida como uma proteinúria não nefrótica de mais de 1g/dia/1,73m2 ou uP/Cr entre 1 e 3g/g. Proteinúria grave ou nefrótica foi considerada quando acima de 3g/dia/1,73m2 ou quandouP/Cr > 3g/g.9,16 Em cada ano
de acompanhamento foi determinado o valor médio de todas as medic¸ões de proteinúria. A variável proteinúria duranteoacompanhamentofoiamédiadetodososvalores médiosanuais.Ahematúriafoidiagnosticadaquandocinco ou mais glóbulos vermelhos foram encontrados em pelo menosdoisexames de sedimentosurinários. Osescores z dopeso paraidadeealturaparaidade foramusadospara avaliaropeso e a altura.Essasmedidasforamcalculadas comosoftwarededomíniopúblicoEpiInfo(versão3.4.1). Comoasmedic¸õesdecreatininaforamfeitaspelométodo de Jaffe até novembro de 2011 em nossa instituic¸ão, a taxa de filtrac¸ão glomerular foi estimada pela fórmula convencionaldeSchwartz20paraosdadosobtidosatéesse
período.Dessaforma,ovalordaconstante(K)foi0,55para crianc¸ascommenosde13anoseparameninas adolescen-tes.Para meninosadolescentes acimaoucomidade igual a13anos,ovalordeKfoi0,70.Apósnovembrode2011,a creatininafoimedidapelométodorastreávelIDMS(diluic¸ão isotópica-espectrometriademassa).Portanto,afórmulade Schwartzmodificada21 foi adotadaparaestimaraTFG em
Resultado
UmaquedanaeGFR basalsuperiorouiguala50%foi
atri-buída como variável dependente. A sobrevida renal foi
medidaapartirdadatadabiópsiarenalatéadatada
pri-meiraestimativadaTFG50%inferioràeGFRbasal.
Análiseestatística
A análise estatística foi feitacom o software SPSS (SPSS
Statistics, versão v.19.0, IL, EUA). As variáveis contínuas
foram expressas como média ± DP. As variáveis
categó-ricas foram descritas como percentuais e analisadas com
o teste qui-quadrado de Pearson. Os testes t de Student
(variáveisnormalmentedistribuídas)edeMann-Whitneyou
Kruskal-Wallis (variáveis não paramétricas) foram usados
paracompararasvariáveiscontínuas.Aanáliseunivariada
dasvariáveiscontínuasfoifeitacomaregressãodeCox,ao
passoqueasvariáveiscategóricasforamanalisadascomos
métodosdeKaplan-Meierelong-rank.Asvariáveisdebase
incluídasnaanáliseunivariadaforam:sexo,etnia,idadede
base,hipertensãoecaracterísticashistopatológicas.Os
tes-tesdelaboratóriodebasetambémforamincluídos:eGFR,
creatininaséricaeproteinúria.Omodeloderiscos
propor-cionaisdeCoxfoiaplicadoparaidentificarasvariáveisque
foramindependentementeassociadasaumaquedade≥50%
na eGFR basal. Apenasvariáveis que foramassociadas ao
eventodeinteresseporanáliseunivariada(p<0,25)foram
incluídasnaregressãomultivariadadeCox.Todososvalores
deprelatadostinhamdoislados.Osvaloresdepinferiores
a0,05 foram consideradosestatisticamente significativos.
Osintervalos de confianc¸a (IC) incluíram 95% dos valores
preditivos.
Resultados
Característicasclínicasepatológicas
Foram analisados 54 pacientes (31 meninos) com NIgA.
A maioria foi classificada como branca (51,9%). A idade
médiaerade9,7±3,3anos.Nomomentodabiópsiarenal,
amédiadaeGFRfoide143±49,7mL/min/1,73m2.Amédia
daproteinúria basalfoi de0,97 ± 1,93g/dia por 1,73m2.
Quatro pacientes (7,4%) apresentaram proteinúria basal
nagamanefróticaeseis(11,1%)apresentaramproteinúria
moderada; 12 (22,2%) apresentaram hipertensão arterial
ou estavam em terapia anti-hipertensiva no momento
da biópsia renal. A tabela 1 resume os dados clínicos e
demográficosnomomentodabiópsia renal.Essesachados tambémforamcomparadoscom quatrooutrosestudosde coortepediátricos.
Amédiadeacompanhamentofoide90± 60meses.De todosospacientes, 10 (18,5%)desenvolveram uma queda de50%nafunc¸ãorenal,commédiadeeGFRnofimde70±
43mL/min/1,73m2. Cincopacientes (9,3%)desenvolveram DRT em 109 ± 85 meses.A análise de sobrevida estimou quea probabilidade dequedade 50%na func¸ão renalfoi 8% aos cinco anos e 15% aos 10 anos. A avaliac¸ão labo-ratorialna últimavisita revelou média daeGFR de 143,9
±49,7mL/min/1,73m2 nospacientesquenãoatingiramo
100
80
60
40
20
0
0 50 100
Sobrevida renal em pacientes com nefropatia por IgA
A
B
Tempo (meses)
Sobrevida renal (%)
150 200
100
80
60
40
20
0
0 50 100
Tempo (meses)
Proteinúria moderada/grave Pouca ou nenhuma Proteinúria
Sobrevida renal (%)
150 200
Figura1 Sobrevida renalem pacientescomnefropatia por IgA.A,AscurvasdeKaplan-Meiermostramaprobabilidadede sobrevidarenal(quedade50%naeGFRbasal)depacientescom nefropatiaporIgA(n=54);B,AscurvasdeKaplan-Meier mos-tram amenor probabilidade desobrevida renal depacientes comproteinúriamoderadaagrave(n=10)emcomparac¸ãocom pacientescomproteinúrialeveousemproteinúria(n=44). eGFR,taxadefiltrac¸ãoglomerularestimada.
desfechoprimário.Aanálisedasobrevidarenalémostrada
nafigura1.
Aanálise patológicamostrou umamédia de 23 glomé-rulos por biópsia. Havia 18 pacientes com proliferac¸ão mesangial (M1), cinco com proliferac¸ão endocapilar (E1), 13comesclerosesegmental/adesão(S1)eapenasdoiscom fibrose tubulointersticial, moderada em um (T1) e grave nooutro (T2).Devido àbaixa frequênciadafibrose tubu-lointersticial,combinamosaT1eT2naanáliseaseguir.A frequênciadecrescentestambémfoibaixa(7,4%)elesões vasculares foram encontradas em apenas um caso. As lesõesvascularesnãoforamincluídasnaanáliseestatística.
Associac¸õesentreaslesõespatológicas,
ascaracterísticasclínicasdebaseeotratamento
As possíveis associac¸ões entre os achados clínicos, a
abordagem terapêutica e a histologia renal dos
pacien-tes são mostradas na tabela 2. Nenhuma das lesões foi
Tabela1 Variáveisclínicas nomomentodabiópsiainicialepontodetérminodoacompanhamento.Comparac¸ãodenossos dadoscomoutrosestudosdecoortepediátrica
Variáveis Estudoatual Le15 Shima16 EdstromHalling14 Oxford8
País Brasil China Japão Suécia Multinacional
Etnia
Branca 51,9% - - ND 66%
Asiática - 100% 100% ND 27%
Africana 11,1% - - ND 3%
Outra 37,0% - - ND 4%
N◦depacientes(n) 54 218 161 99 265
%pacientes ---idade<18anos
100 100 100 100 22,5
Acompanhamento (meses)
91 56 54 156 62f
Idade(a) 9,7±3,3 14 11,7 9,7 13f
M:F 1,3:1 1,9:1 1,7:1 1,4:1 3:1f
Prot.basal 0,97±1,93c 1,5d 0,7c 2,0e 2,0f,c
Prot.de
acompanhamento
0,93±1,66c 0,6d NA 1,65e 0,9f,c
eGFRinicial (mL/min/1,73m2)
143,9±49,7 134 103 100 120f
Hipertensãoa(%) 22,2 ND ND ND 31
BSRA(%) 43,4 61,5 ND 86 56f
Terapia
imunossupressorab (%)
24,5 56 16 43 48f
Definic¸ãodepontode término
Quedade50%na eGFRouDRT
Quedade50%na eGFRouDRT
DRCestágios3-5 Quedade50%na eGFRouDRT
Quedade50%na eGFRouDRT; curvadaeGFR N◦deeventosde
pontodetérmino (n)
10(18,5%) 24(12%) 7(4%) 18(18%) 58(22%)
N◦deeventosdeDRT
(n)
5(9,3%) ND 5(3%) 15(15%) 34(13%)
TRunivariada(ICde95%) Variáveis clíni-cas/laboratoriais
Protocolobasal 1,44(1,13-1,82)
ND ND ND ND
p=0,003 Protocolode acompanhamento 1,72(1,31-2,26) p<0,001
VariáveisdeOxford
M 1,32(0,37-4,71) 2,1(0,84-5,1) 11,1(1,9-210,4) 7,07(2,25-22,22) 0,06(0,01-0,45)
p=0,674 p=0,1 p=0,006 p<0,001 p=0,006
E 15,34(2,97-79,17) 0,6(0,2-2,3) 4,2(0,7-79,6) 7,15(2,21-23,13) NA
p<0,001 p=0,5 p=0,1 p<0,001
S 1,74(0,46-6,55) 9,2(1,2-68,6) 3,4(0,5-16,0) 2,38(0,85---6,70) 3,1(1,4-7,3)
p=0,414 p=0,03 p=0,2 p=0,101 p=0,009
T NA 4,3(1,8-1,5) 135,2
(5,3---3,419,7)
5,92(2,14-16,37) p<0,001
3,5(1,9-6,5)
p=0,001 p=0,008 p<0,001
TRmultivariada(ICde95%CI) Variáveis
clíni-cas/laboratoriais
Protocolobasal 1,73(1,20-2,50)
ND ND ND ND
Tabela1 (Continuac¸˜ao)
Variáveis Estudoatual Le15 Shima16 EdstromHalling14 Oxford8
VariáveisdeOxford
M ND ND 10,8(1,3-312,0) 4,98(1,43-17,34) 0,11(0,01-0,80)
p=0,03 p=0,012 p=0,03
E 37,18
(3,85-358,94)
ND ND 6,62(1,98-22,42) ND
p=0,002 p=0,002
S ND ND ND ND ND
T ND 2,9(1,0-7,9) 91,7(3,3-2,676,4) 4,22(1,48-12,03) 5,0(2,3-11,1)
p=0,04 p=0,01 p=0,007 p<0,001
BSRA,bloqueadoresdosistemarenina-angiotensina;DRC,doenc¸arenalcrônica;DRT,doenc¸arenalterminal;E,hipercelularidade endoca-pilar;eGFR,taxadefiltrac¸ãoglomerularestimada;IC,intervalodeconfianc¸a;M,hipercelularidademesangial;M:F,masculino:feminimo; ND,nãodisponível;prot,proteinúria;S,glomeruloesclerosesegmentar;T,atrofiatubular/fibroseintersticial;TR,taxaderisco.
aPresenc¸adehipertensãoouusodemedicamentosanti-hipertensivosnaavaliac¸ãoinicial. b Esteroidesououtromedicanteimunossupressor.
c Proteinúriaexpressaemgdeproteína/dia/1,73m2. d Proteinúriaexpressaemgdeproteína/dia.
e Albuminúriaexpressaemmgdealbumina/mgdecreatinina. f Dadosrestritosparacrianc¸as.
Tabela2 Associac¸ãoentreasvariáveispatológicaseclínicasnomomentodabiópsiarenal
Variáveis n eGFR(mL/min/1,73m2) %HTN %Proteinúria(> 1g/dia/1,73m2)
%BSRA %TIS
Hipercelularidademesangial
≤0,5 36 155±79 17,1 11,4 48,6 25,7
>0,5 18 124±40 27,7 27,8 33,3 22,2
valordep 0,576 0,366 0,133 0,289 0,780
Proliferac¸ãoendocapilar(E)
Ausente(E0) 49 144±44 20,8 12,5 58,3 22,9
Presente(E1) 5 152±91 25,0 60,0 40,0 40,0
valordep 0,077 0,965 0,007a 0,431 0,398
Glomeruloesclerosesegmentar(S)
Ausente(S0) 41 146±45 20,0 15,0 57,5 25,0
Presente(S1) 13 141±63 23,1 23,1 53,8 23,1
valordep 0,413 0,812 0,500 0,817 0,889
Atrofiatubular/fibroseintersticial(T)
0-25%(T0) 52 147±49 19,6 13,7 56,8 23,5
≥25%(T1eT2) 2 99±55 50,0 100 50,0 50,0
valordep 0,874 0,299 0,001a 0,848 0,393
Crescente(C)
Ausente(C0) 50 146±51 22,4 16,3 40,8 24,5
Presente(C1) 4 133±16 0 25,0 75,0 25,0
valordep 0,156 0,287 0,657 0,185 0,982
BSRA,bloqueadoresdosistemarenina-angiotensina;eGFR,taxadefiltrac¸ãoglomerularestimada;HTN,hipertensão;TIS,terapia imu-nossupressora.
Observac¸ão:Osvaloressãoexpressoscomomédia±DPparaeGFRenaproporc¸ãodeHTN,proteinúria,BSRAeTIS.
ap<0,05.
a proteinúria basal moderada/grave. A hipercelularidade
mesangial, glomeruloesclerose segmentar e
hipercelulari-dadeextracapilartambémforamassociadasaquaisquerdas
característicasclínicas.AabordagemterapêuticacomBSRA
eosimunossupressoresnãoforamsignificativamente
asso-ciadosàsvariáveispatológicas.
Análisedesobrevida
AanálisedeKaplan-Meiermostrouqueaproteinúria
mode-rada/grave no momento da biópsia foi significativamente
associada a uma queda ≥ 50% na eGFR [qui-quadrado
100
80
60
40
20
0
0 50 100
Hipercelularidade mesangial
Sobrevida renal de pacientes com nefropatia por IgA,
segundo a Classificação de Oxford
A
Tempo (meses)
M1 M0
E0
E1
T1/T2
T0 S0
S1
Sobrevida renal (%)
150 200
100
80
60
40
20
0
0 50 100
Proliferação endocapilar
B
Tempo (meses)
Sobrevida renal (%)
150 200
100
80
60
40
20
0
0 50 100
Glomeruloesclerose segmentar
C
Tempo (meses)
Sobrevida renal (%)
150 200
100
80
60
40
20
0
0 50 100
Atrofia tubular/fibrose intersticial
D
Tempo (meses)
Sobrevida renal (%)
150 200
Figura 2 Sobrevida renal de pacientes comnefropatia por IgA, segundo aClassificac¸ão de Oxford. A, Ascurvas de Kaplan--Meiermostram amesmaprobabilidade desobrevida renal (quedade 50%naeGFRbasal) depacientescomhipercelularidade mesangialM1(n=18)esemhipercelularidademesangialM0(n=36);B,AscurvasdeKaplan-Meiermostramamenorprobabilidade desobrevidarenaldepacientescomproliferac¸ãoendocapilarE1(n=5)emcomparac¸ãocompacientessemproliferac¸ãoendocapilar E0(n=49);C,AscurvasdeKaplan-Meiermostramamesmaprobabilidadedesobrevidarenaldepacientescomglomeruloesclerose segmentarS1(n=13)esemglomeruloesclerosesegmentarS0(n=41);D,AscurvasdeKaplan-Meiermostramamenorprobabilidade desobrevidarenaldepacientescomatrofiatubular/fibroseintersticial≥25%T1ouT2(n=2)emcomparac¸ãocompacientescom atrofiatubular/fibroseintersticialigualouinferiora25%T0(n=52).
eGFR,taxadefiltrac¸ãoglomerularestimada.
relac¸ãoàsvariáveispatológicasdaclassificac¸ãodeOxford,
Kaplan-Meier revelouque a hipercelularidade endocapilar
[qui-quadrado 18,52; p<0,001, long-rank (Mantel-Cox)] e
a atrofia tubular/fibrose intersticial qui-quadrado 62,96;
p<0,001,long-rank(Mantel-Cox)]foramassociadasà
sobre-vida renal. A hipercelularidade mesangial [qui-quadrado
0,18;p=0,673,long-rank(Mantel-Cox)],a
glomeruloescle-rose segmentar [qui-quadrado 0,68; p=0,409, long-rank
(Mantel-Cox)] e a hipercelularidade extracapilar
[qui--quadrado 1,11; p=0,292, long-rank (Mantel-Cox)] não
foramassociadas ao desfechoprimário. A figura2 mostra
a sobrevidarenal pelaanálise de Kaplan-Meierde acordo comaclassificac¸ãodeOxford.
A análise de regressão univariada de Cox mostrouque a proteinúria basal (taxa de risco [TR], 1,44; IC de 95%, 1,13 a 1,82; p=0,003), a proteinúria durante o acompa-nhamento (TR, 1,72; ICde 95%, 1,31 a 2,26; p=0,001) e apresenc¸adeproteinúriamoderada/gravenomomentoda biópsia (TR, 34,45; IC de 95%, 3,98 a 298,12; p=0,001) foram associadas a uma queda na eGFR basal igual ou superior a 50%. A análise de regressão univariada de Cox tambémrevelouqueapenasaproliferac¸ãoendocapilarfoi
associadaa sobrevidarenal (TR,15,34;IC de95%, 2,97a 79,17;p=0,001).Ospacientescomatrofiatubular/fibrose intersticialacimade25%apresentaramumaquedanaeGFR basal igual ou superior a 50% durante os dois primeiros anos após o diagnóstico, porém não foi encontrada rele-vânciadevidoaopequenonúmerodepacientescomfibrose tubulointersticial (n=2). Além disso, a hipercelularidade mesangial (TR, 1,32; IC de 95%, 0,37 a 4,71; p=0,674), glomeruloesclerosesegmentar(TR,1,74;ICde95%,0,46a 6,55;p=0,414)ehipercelularidadeextracapilar(TR,0,04; ICde95%,0,00a416,77;p=0,497)nãoforamassociadasao desfechoprimário.Nenhumaoutravariávelfoiassociadaao desfechoprimário.
Discussão
Nesteestudo, investigamos os possíveisfatorespreditivos
associadosàquedanaeGFRempacientespediátricoscom
NIgA. Nossos principais achados estavam relacionados ao
papelprognósticodaproteinúriaedaproliferac¸ão
endoca-pilar.Portanto, ascrianc¸as que apresentaram uma queda
de50% naeGFRapresentaram maioresníveisde
proteinú-riabasaleduranteoacompanhamento.Poroutrolado,os
pacientescomproteinúrialeveousemproteinúria
apresen-tarammelhor sobrevidarenal em comparac¸ão àscrianc¸as
comproteinúria moderada/grave.Essesachados são
com-patíveiscomosresultadosrecentesquemostramumbom
prognósticode pacientes com proteinúria leve.22---24 Entre
asvariáveispatológicas,aproliferac¸ãoendocapilar(E1)na primeirabiópsiarenaltambémfoisignificativamente asso-ciadaaoresultado.Alémdisso,afibroseintersticial/atrofia tubular(≥25%)naprimeirabiópsiarenalpodeestar relaci-onadaàdeteriorac¸ãodafunc¸ãorenal,apesardenãoatingir uma relevância estatística devido ao pequeno tamanho daamostra.Emcontrapartida,ahipercelularidade mesan-gial,aglomeruloesclerosesegmentareahipercelularidade extracapilarnãomostraram relevância. Apóso ajuste por meiodomodeloderiscoproporcionaldeCox,apenasduas variáveis continuarampreditores independentes de resul-tado renal: proteinúria basal (como variável contínua) e proliferac¸ãoendocapilar(E1)naprimeirabiópsiarenal. Pos-sivelmente, as variac¸ões no tamanho da amostra podem levaradiferenc¸asnocomportamentodasvariáveisdepois doajustepelomodeloderiscoproporcional.
Conformemostradonatabela1,apenastrêsestudosque adotaram a classificac¸ão de Oxford foram anteriormente publicadosexclusivamente compacientespediátricos.14---16
Emcomparac¸ãocomascoorteschinesa,15suíc¸a14 eoriginal
deOxford,8nossaamostraémuitosemelhante.Como
espe-rado,foramobservadasaltasproporc¸õesdecrianc¸asdosexo masculinoebrancas (51,9%)entreospacientescomNIgA. Apesardehaverclaras diferenc¸as geográficase étnicas,a NIgAémaiscomumem crianc¸asasiáticasecaucasianas.12
Deve-se destacar que todos os nossos pacientes apresen-taramumaeGFR basalacimade60mL/min/1,73m2.Além disso, apresentaram proteinúria basal menos severa. Em comparac¸ão com a coorte de Oxford, poucos pacientes apresentaramproteinúrianefróticabasal(7,4%). Adicional-mente, o númerode pacientes sem medicac¸ão durante o acompanhamento(BSRAouterapiaimunossupressora) pare-cersermaioremnossacoorte.Assim,apenasoitopacientes receberamcorticosteroideseumdelestambémfoitratado comciclofosfamida.Essesachadospodemindicarquenossa coorteincluiucasosmaislevesdeNIgAdoqueoestudode Oxford.Consensualmente,amenorincidênciadedesfecho primárioemnossacoorte(18,5%emcomparac¸ãocom22% noestudo deOxford)podeser explicada,pelo menosem parte,pelaocorrênciadecasosmaislevesdeNIgA.
Comrelac¸ãoàsvariáveishistológicasemestudos exclu-sivamentepediátricos,EdströmHallingetal.constataram queaglomeruloesclerosesegmentar(S)nãoestáassociada àprogressãodaNIgAnacoortesuíc¸ade99crianc¸as.14Shima
etal. examinaram161crianc¸as noJapão erelataram que apenasahipercelularidademesangial(M)eafibrose inters-ticial/atrofiatubular(T)sãomarcadoresprognósticosnessa
populac¸ão.16 Na China,a análise de 218 crianc¸as revelou
queapenasTcontinuaaserummarcadorprognósticoapós uma análise multivariada.15 Duas outras grandes coortes
com adultos tambémincluíram pacientes pediátricos.22,23
Herzenberg et al. avaliaram 187 pacientes americanos, inclusive 45crianc¸as,e observaramquecadavariável his-tológicatemomesmovalorpreditivonosestudosoriginais de Oxford, exceto M, que se comporta como um fraco preditor.22 Mais recentemente, o estudo europeu Valiga
analisou retrospectivamente 1.147 pacientes, inclusive 174 crianc¸as. Glomeruloesclerosesegmentar (S), hiperce-lularidademesangial(M),atrofiatubular/fibroseintersticial (T),porémnãoproliferac¸ãoendocapilar(E),foram identi-ficadascomopreditoresderesultadorenalnessacoorte.23
Maisrecentemente,umestudoretrospectivodaInglaterra mostrou quea proteinúria,a proliferac¸ãoendocapilar (E1 emcomparac¸ãocomE0)eafibroseintersticial/atrofia tubu-lar(T2emcomparac¸ãocomT0)conseguirampredizerDRT emumacoortede147adultoscomNIgAquenãoreceberam imunossupressor.25 Da mesmaforma,aproteinúriabasale
aproliferac¸ãoendocapilarnotecidorenalforampreditoras dedeteriorac¸ãonafunc¸ãorenalemnossoestudo.Poroutro lado,oestudosegundoaClassificac¸ãodeOxfordnão mos-trourelevânciadeEcomoumpreditordesobrevidarenalnas crianc¸as.9Aproliferac¸ãoendocapilarprovavelmente
intera-giucomaterapiaimunossupressoraempacientescomNIgA.9
OmesmofoiobservadonoestudoValiga.23Emuma
metaná-lisecomcoortescomNIgA,Etambémnãoestavarelacionada aoresultado.3Deve-sedestacarqueestudosrecentes
mos-traram um benefício da terapia imunossupressora sobre a proliferac¸ão glomerular endocapilar em pacientes com NIgA.22Shenetal.relataramqueaproliferac¸ãoendocapilar
podeserrevertidapormeiodaterapiaimunossupressoraem pacientescomNIgA.26Areversãodessaslesõespodeexplicar
afaltadecorrelac¸ãodessaslesõescomresultadosclínicos.26
Apesar de aproliferac¸ãoendocapilar nãoser umpreditor uniforme de disfunc¸ão renal nos estudos de validac¸ão de Oxfordcomcrianc¸as,mostramosqueessavariávelpode pre-dizer disfunc¸ão renal em crianc¸as com NIgAcom doenc¸as menosgravesebaixosníveisdeimunossupressão.
Concluindo, a proliferac¸ão endocapilar notecido renal foi a única variável patológica independentemente asso-ciada ao resultado renal em nossa coorte pediátrica brasileira da NIgA. A proteinúria basal tambémteve uma relevância prognóstica. Contudo, a baixa prevalência de outras lesões histopatológicas, especialmente a glomeru-loesclerosesegmentar,fibroseintersticial/atrofiatubulare hipercelularidadeextracapilar,dificultaaavaliac¸ão.Apesar denossosresultadoscertamenteexigiremconfirmac¸ãopor outrascoortes depacientespediátricoscomNIgAna Amé-ricadoSul,acreditamosquea adoc¸ão daClassificac¸ão de Oxfordpodepossibilitaracomparac¸ãodasvariáveis patoló-gicasentrediferentesestudos.
Financiamento
Fundac¸ãodeAmparoàPesquisadoEstadodeMinasGerais
(Fapemig),ConselhoNacionaldeDesenvolvimentoCientífico
eTecnológico(CNPq)eCoordenac¸ãodeAperfeic¸oamentode
PessoaldeNívelSuperior(Capes).
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Agradecimentos
Ao professor falecido José Silvério Santos Diniz,
fundador da Unidade de Nefrologia Pediátrica do
Hos-pitaldasClínicasdaUniversidadeFederaldeMinasGerais.
Ao Dr. Luiz Sérgio Bahia Cardoso, à Dra. Maria Goretti
Moreira Guimarães Penidoe aoutros colegas que
proces-saram os prontuários médicos, gerenciaram os pacientes,
fizeramasbiópsiasrenaiseauxiliaramnoacompanhamento.
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