FISIOLOGIA DA VITAMINA D E SISTEMA HORMONAL DA VITAMINA D

A vitamina D é um hormônio secosteróide, introduzido no organismo pela dieta sob a forma de vitamina D2 (ergocalciferol) ou vitamina D3 (colecalciferol) e é produzida principalmente pela pele, após exposição solar à radiação ultravioleta B (UVB) com comprimento de onda de 290 e 315 nanômetros, onde ocorre a conversão fotolítica do 7-dehidrocolesterol (7-DHC) em pré-vitamina D3. A concentração do 7-DHC é dependente da 7-deidrocolesterol-redutase (DHCR7), que converte esta molécula em colesterol e deste modo o aumento da atividade desta enzima leva a níveis insuficientes de 7-DHC, impossibilitando a fotoconversão (NEED et al., 1993). A pré-vitamina D é termoinstável e sofre uma reação de isomerização induzida pelo calor, assumindo uma configuração espacial mais estável, a vitamina D3 (ou colecalciferol), biologicamente inativa para depois cair na corrente sanguínea, transportada pela proteína de ligação da vitamina D (PLD), sofrendo a hidroxilação hepática no carbono 25, mediada pela enzima microssomal do citocromo P450, a 25 hidroxilase ou CYP2R1 em 25 -hidroxi vitamina D (25 (OH)D ou calcidiol, sendo a forma mais estável da vitamina D, a qual é utilizada para a mensuração nos testes laboratoriais (HOLICK et al., 1977).

Na figura 1, a seguir, pode-se ver a representação esquemática da síntese e do metabolismo da vitamina D.

Figura 1 – Representação esquemática da síntese e metabolismo da vitamina D para a função

esquelética e não esquelética

Legenda: 1-OHase = 25-hidroxivitamina D-1a-hidroxilase; 24-OHase = 25-hidroxivitamina D-24-

hidroxilase; 25 (OH) D = 25-hidroxivitamina D; 1,25 (OH) 2D = 1,25-di-hidroxivitamina D; CaBP = calciumbinding proteína; PAD = proteína de ligação da vitamina D; CEAC canal = epitelial de cálcio; fator de crescimento de fibroblasto FGF-23 =; PTH = hormônio da paratireóide; RANK = ativador do receptor da NF-kB; RANKL = activador do receptor do ligando NF-kB; RXR = receptor do ácido retinóico;TLR2 / 1 = receptor Toll-like 2/1; VDR = receptor de vitamina D; vitamina D = vitamina D2 ou vitamina D3

A 25(OH)D é transportada acoplada à proteína transportadora de vitamina D a vários tecidos cujas células expressam a enzima mitocondrial 1-α-hidroxilase (CYP27B1), também pertencente à família do citocromo P450. Nas células epiteliais dos túbulos renais proximais, sob ação do paratormonio (PTH) ocorre a segunda hidroxilação no carbono 1 do anel alfa da 25(OH)D, pela CYP27B1, formando a 1- αlfa 25-diidroxi-vitamina D (1,25(OH)2D) ou calcitriol, que é a molécula metabolicamente ativa (NORMAN, 2008). A 1 alfa hidroxilase ou CYP27B1 é inibida pelo fator de crescimento de fibroblastos 23(FGF23), produzido nos osteócitos pela concentração de fosfatos. Nos rins, a expressão da enzima CYP27B1 é estimulada pelos níveis séricos do PTH e inibida pelo fósforo, FGF-23 e pela proteína Klotho (WÖHRLE et al., 2011). A interação do PTH com o seu receptor PTH/PTHrP da membrana das células epiteliais dos túbulos renais induz a um aumento do gene CYP2/B1, que expressa a enzima hidroxilase CYP27B1. O FGF23 também aumenta a excreção renal de fósforo (LIU; QUARLES, 2007). Desde modo, a queda dos níveis de 25(OH)D3 estimula a produção do PTH. No intestino, a vitamina D estimula a absorção do cálcio e fósforo da dieta (LIEBEN et al., 2008; SOMJEN et al., 2005; XUE; FLEET, 2009).

O calcitriol desempenha papel autócrino e parácrino nos demais tecidos, onde a regulação da CYP27B1 é independente do PTH, sendo modulada principalmente por citocinas e fatores locais específicos de cada célula, como interferon gama e interleucina 1 (HEWISON, 2010). Para sua atuação, o calcitriol penetra nas células alvo, ligando- se à porção hidrofóbica do VDR(vitamin D receptor) no citoplasma, formando o complexo hormônio-receptor que é heterodimerizado com o ácido retinóico, formando um complexo sendo transportado ao nucleo onde se liga a uma sequência específica do DNA nos seus genes alvo, ou seja, VDRE (vitamin D

response elemento) modulando e otimizando a transcrição destes genes regulados

pela vitamina D (McKENNA; O'MALLEY, 2002; VERSTUYF et al., 2010). Este complexo de heterodímero para atuar na modulação gênica e produzir o efeito biológico, necessita de proteínas correguladoras, como membros da família SRC (steroid receptor coativator) e o NCoA-62, que são ativadoras e NcoR(nuclear

receptor correpressor) eSMRT (silent mediator for retinoid and thyroid hormone receptors), que são correpressoras do VDR (McKENNA; O'MALLEY, 2002).

O calcitriol se liga aos receptores específicos (VDR) dos osteoblastos estimulando a expressão RANK-L (ligante do NF kbeta). Este interage com o

receptor ativador do fator nuclear kappabeta (RANK), que induz monócitos imaturos a se transformarem em osteoclastos maduros, que por sua vez liberam os estoques de cálcio dos ossos, mantendo a homeostase do cálcio no corpo. Quando há normalização dos níveis séricos de cálcio, há liberação de FGF23 pelos ossos, interrompendo o processo (DUSSO; BROWN; SLATOPOLSKY, 2005).

A vitamina D é um hormônio multifuncional, com seu receptor se distribuindo de forma universal na maior parte dos tecidos de vários órgãos, participando provavelmente, de modo direto ou indireto da regulação de cerca de 3% do genoma humano (BOUILLON et al., 2008). Além dessa presença quase universal dos receptores de vitamina D, alguns tipos de células como por exemplo, queratinócitos, monócitos, ósseas, da placenta, células endoteliais e células do músculo liso vascular (VSMC) são capazes de metabolizar o calcidiol em calcitriol pela CYP27B1, sendo esta combinação de CYP27B1 ao VDR a responsável pela ideia de uma função parácrina/autócrina para a vitamina D (RAJASREE et al., 2002; SOMJEN et al., 2005; VERSTUYF et al., 2010). Os receptores para vitamina D não foram detectados apenas em algumas células, tais como as células musculares estriadas, hemácias, células de Purkinje e os neurônios do setor CH4 do prosencéfalo basal (EYLES et al., 2005).

Do ponto de vista cardiovascular, o VDR e seu sistema enzimático, presente nas células endoteliais e VSMC, fazem com que estas sintetizem localmente metabolitos ativos de vitamina D (DEB et al., 2009; MERKE et al., 1987; RAJASREE et al., 2002; RAZZAQUE, 2009; SOMJEN et al., 2005; VALDIVIELSO et al., 2009; VERSTUYF et al., 2010), assim como as VSMC também são estimuladas pelos polifosfatos de diadenosina, através dos seus receptores de adenosina (VERSPOHL; HAGEMANN; LEMPKA, 2004; SOMJEN et al., 2005). Há evidências demonstrado que o calcitriol pode aumentar a expressão do VDR, e diminuir a proliferação das VSMC (CARTHY et al., 1989; RAJASREE et al., 2002), como também pode acelerar a migração celular e promover a transição de VSCMs contráteis para o fenótipo osteoblasto (TUKAJ; KUBASIK-JURANIEC; KRASZPULSKI, 2000; REBSAMEN et al., 2002).

Outra importante função do calcitriol é seu poder de induzir o FGF23 e Klotho, dois fatores importantes que mantêm o cálcio fisiológico e o equilíbrio de fosfato (OHNISHI et al., 2009; SHIMADA et al., 2005). A FGF-23 induz à fosfatúria e tem sido demonstrado que suprime diretamente a atividade e expressão da 1-α-

hidroxilase. Além disso, a produção de FGF-23 induz a expressão da 24-hidroxilase (enzima responsável pela degradação de 1,25(OH)D2, diminuindo assim a

biodisponibilidade da vitamina D. O FGF3, além de inibir a 1-alfa-hidroxilase, exerce ação fosfatúrica, aumentando a excreção renal de fósforo, através da ligação com seu receptor (FGFR), necessitando de cofatores como proteoglicanos e a proteína de membrana Klotho (LIU; QUARLES, 2007; MATSUMARA et al., 1998). Além destas funções, o FGF-23 induz a expressão da 24-hidroxilase, que degrada a 1,25(OH)D3, reduzindo deste modo a biodisponibilidade da vitamina D (DUSSO; BROWN; SLATOPOLSKY, 2005; SHIMADA et al., 2004).

Quanto à degradação do calcidiol e do calcitriol, estes vão sofrer hidroxilações, liderada pela enzima mitocondrial 24-hidroxilase (CYP24A1) gerando o ácido caltróico, após hidroxilação no carbono 24 e a 1,25(OH)2D-lactona, após a hidroxilação no carbono 23, os quais são excretados pela bile (HOSSEIN-NEZHAD; HOLICK, 2013). A CYP24A1 está distribuída na sua grande maioria nos rins e intestinos, e em menor proporção nas outras células como fibroblastos, linfócitos, queratinócitos e macrófagos, tendo sua expressão regulada pelo calcitriol e pelo PTH, que podem agir sinergicamente (ZIEROLD; MINGS; DELUCA, 2003).