Vitamina D e Proteção no Diabetes

Desde o pioneiro estudo experimental de Norman (1980), que demonstrou que a deficiência de vitamina D inibia a secreção e insulina pelas células beta pancreáticas, a fisiopatogenia da deficiência de vitamina D no metabolismo glicídico tem sido elucidada, com a identificação de receptores para 1,25(OH)2D3 e a expressão da enzima 1 - hidroxilase nas células  pancreáticas confirmando o papel da vitamina D na regulação da função do pâncreas endócrino (BLAND et al., 2004; NORMAN et al., 1980).

Quanto ao efeito da vitamina D no metabolismo glicídico, no pâncreas vai ocorrer a conversão da 25(OH)D na forma ativa (1,25(OH)2D) a qual modula o influxo e reserva de cálcio citoplasmático, por mecanismos não genômicos do VDR da membrana das células betapancreáticas, ocorrendo a transformação da pró-

insulina em insulina pelas endopeptidases cálciodependentes e induzindo também a liberação dos grânulos de insulina, com estudos demonstrando prejuízos na secreção de insulina, assim como resistência a esta quando coexiste deficiência de vitamina D (ZIEROLD; MINGS; DELUCA, 2003). Esta ação direta da vitamina D no pâncreas pode ser mediada pela ligação do calcitriol com o VDR na célula beta, assim como a ativação da vitamina D pode ocorrer dentro da célula pela enzima beta-1 alfa-hidroxilase, que foi demonstrada ser expressa em células beta (BLAND et al., 2004), enquanto sua atuação indireta podem ser mediada através da regulação do fluxo do cálcio para o intracelular, modulando a secreção de insulina, que é dependente do cálcio (MILNER, HALES, 1967). Pittas et al. (2007c) em metanálise também sinalizou o papel indireto da vitamina D na regulação do cálcio extracelular e no fluxo deste íon através da célula beta, influenciando a secreção de insulina, por conseguinte, as alterações no fluxo de cálcio podem ter efeitos adversos sobre a função de secreção das células beta, interferindo com a liberação de insulina, especialmente em resposta a uma carga aumentada de glicose.

Alguns estudos experimentais avaliaram a influência das concentrações da vitamina D na resistência e disfunção das células beta pancreáticas, demonstraram que o calcitriol pode aumentar a sensibilidade insulínica nos tecidos periféricos por estimular a expressão de receptores de insulina nesses tecidos e a resposta insulínica no transporte de glicose, por provável atuação direta do calcitriol na ativação transcricional do gene do receptor de insulina em ratos diabéticos, assim como por mecanismos genômicos, ativação da transcrição direta do gene do receptor de insulina (CHIU, 2004; CALLE; MAESTRO; GARCÍA-ARENCIBIA, 2008; MAESTRO, 2000).

Outro importante mecanismo de atuação da vitamina D é inibindo a formação de células espumosas e suprimindo a absorção do colesterol pelos macrófagos, demonstrado no estudo experimental de Oh et al. (2009), que avaliaram 76 pacientes obesos, diabéticos e hipertensos com deficiência de vitamina D, com objetivo de identificar os fatores, independentes da glicose, que modulam colesterol e a deposição de macrófagos e infiltração vascular que fazem parte do desenvolvimento de DCV em diabéticos. Os macrófagos de pacientes deficientes de vitamina D, em diabéticos obesos, exibiam aumento significativo de formação de células espumosas quando expostas ao LDL oxidado e LDL acetilada. Os autores demonstraram que o calcitriol, atua nos receptores CD36 e SR-A1, presentes na

membrana dos macrófagos, reduzindo em 6 vezes a quantidade do CD 36 e em 20 vezes a quantidade do SR-A1, assim como atua suprimindo a cinase c-jun N- terminal (JNKp), evitando a formação de células espumosas. A vitamina D também suprime a expressão do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PPARy), que é expresso em células espumosas ateroscleróticas, através da regulação negativa do JNK. Os resultados deste estudo sugerem que a vitamina D regula o metabolismo do colesterol, independente das condições de glicose e da ingestão de inibidores da 3-hidroxi-3-methyl-glutaril-CoA redutase (HMG-CoA redutase) pelos pacientes (OH et al., 2009).

A inflamação sistêmica subclínica está associada ao DM tipo II, principalmente com a resistência à insulina, com liberação de citocina pró- inflamatórias, tais como IL-6, TNF-alfa, PCR, ocasionando disfunção e apoptose nas células beta pancreáticas (HU et al., 2004), onde a vitamina D vai atuar no seu papel anti-inflamatório, melhorando a sensibilidade à insulina, modulando a liberação das citocinas e desta forma promovendo a sobrevivência das células beta (DUNCAN et al., 2003; PRADHAM et al., 2001).

O calcitriol, na medida que pode aumentar a expressão do VDR e diminuir a proliferação das VSMC, atuam na fisiopatogenia do diabetes, assim como pelo fato da proliferação das VSMC está relacionada com aterosclerose e o diabetes e que também são estimuladas pelos polifosfatos de diadenosina, através dos seus receptores de adenosina (VERSPOHL; HAGEMANN; LEMPKA, 2004).

Foram identificados vários polimorfismos do gene VDR, envolvidos na fisiopatogênese de doenças cardiovasculares, câncer, autoimunidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dentre os quais o rs11568820, rs11574129, rs2228570 e rs739837, com o rs739837 no gene VDR associado com aumento do risco de DM2 na população chinesa, assim como o polimorfismo do VDR rs1156882 também relacionado com DM tipo II, em estudo italiano que avaliou 1.788 adultos e 878 genotipados para o polimorfismo rs11568820. Em todos os participantes deste estudo italiano, foram realizados testes de tolerância à glicose oral (TOTG), glicemia, insulinemia, índices de resistência e secreção de insulina, sendo encontrado associação entre o polimorfismo rs11568820, genótipo AA e maior risco de DM2, com redução do índice da secreção de insulina pancreática em adultos e com alteração da glicemia pós-prandial em crianças.

No estudo coreano, realizado com objetivo de testar a freqüência do polimorfismo de Bsm, genótipo e alelosI (rs1544410; BB, Bb, bb) associados com complicações diabéticas em população de diabéticos, encontrando que o polimorfismo BSM1 no gene VDR está associado com menor risco de retinopatia diabética em pacientes com diabetes tipo 2, sugerindo os autores que o polimorfismo BSM1 poderia ser utilizado como um marcador de susceptibilidade para prever o risco de complicações diabéticas (HONG et al., 2015).