VITAMIN B
1 2IN THE PATHOGENESIS OF SUBACUTE COMBINED
DEGENERATION OF THE SPINAL CORD
H O R A C I O M . C A N E L A S * N E L S O N DE C A R V A L H O * * A R N A L D O G A M A D A R O C H A *
T h e etiopathogenesis of subacute c o m b i n e d d e g e n e r a t i o n of the spinal
cord ( S C D S C ) is still a m a t t e r of c o n t r o v e r s y . I n spite of the numerous
i n v e s t i g a t i o n s m a d e in t h e last y e a r s , c o n c e r n i n g p a r t i c u l a r l y the m e t a b o l i s m
of v i t a m i n B1 2, some fundamental aspects of the disease process a r e still
u n k n o w n . I t is g r a n t e d t h a t t h e finding of deficient absorption of v i t a m i n
B1 2 a n d / o r t h e absence of c h l o r h y d r o p e p t i c secretion lead t o t h e diagnosis
of S C D S C in t h e f a c e o f a c h a r a c t e r i s t i c clinical p i c t u r e . N e v e r t h e l e s s , r e
-cent researches on this subject e v i d e n c e t h a t it can not b e stated, as some
authors p r e t e n d 18, 2 4
, t h a t the funicular m y e l o s i s results e x c l u s i v e l y f r o m
v i t a m i n B1 2 deficiency. T y p i c a l clinical p i c t u r e s of t h e disease h a v e b e e n
r e p o r t e d in patients w i t h n o r m a l absorption of c y a n o c o b a l a m i n6
.3 1
. E v e n
a c h l o r h y d r i a is not a constant f e a t u r e of the a f f e c t i o n 2, 8, 18, 26, 31, 3 4
.
I n o r d e r t o study the r e l a t i o n s h i p b e t w e e n the absorption of v i t a m i n B1 2
and S C D S C , 29 cases of this disease w e r e studied. T h e absorption of l a b e l e d
v i t a m i n B1 2 w a s c o m p a r e d w i t h t h e s e v e r i t y o f the s y m p t o m a t o l o g y as a
w h o l e , and p a r t i c u l a r l y w i t h t h e signs of i n v o l v e m e n t of the p e r i p h e r a l o r
c e n t r a l nervous s y s t e m .
M A T E R I A L A N D M E T H O D S
Material — T w e n t y - n i n e cases o f S C D S C w e r e s t u d i e d . T h e d i a g n o s i s w a s b a s e d
o n t h e f o l l o w i n g c r i t e r i a : ( a ) C h a r a c t e r i s t i c n e u r o l o g i c a l p i c t u r e , a l w a y s r e p r e s e n t -ed, t h o u g h in v a r i e d d e g r e e , b y p e r i p h e r a l n e r v e ( d y s e s t h e s i a s , m u s c l e t e n d e r n e s s , h y p o a c t i v e o r a b s e n t d e e p r e f l e x e s , h y p o t o n i a , s u p e r f i c i a l h y p o e s t h e s i a w i t h a p e r i -p h e r a l d i s t r i b u t i o n in t h e l i m b s ) a n d d o r s a l f u n i c u l i s y n d r o m e ( i m -p a i r m e n t o f d e e -p s e n s a t i o n , R o m b e r g ' s s i g n , a t a x i a o f t h e e x t r e m i t i e s ) , a n d in m o s t cases ( 2 3 p a t i e n t s ) by a p y r a m i d a l s y n d r o m e ( B a b i n s k i s i g n , s p a s t i c i t y , h y p e r a c t i v e d e e p r e f l e x e s , c l o n u s , a u t o m a t i s m s ) . T h e c e r e b r o s p i n a l f l u i d e x a m i n a t i o n d i s c l o s e d n o a l t e r a t i o n in t h e c e l l c o u n t o r in t h e t o t a l p r o t e i n c o n t e n t ; in 14 cases t h e e l e c t r o p h o r e s i s o r C S F p r o t e i n s w a s m a d e , s h o w i n g in 6 a r i s e o f t h e c o n c e n t r a t i o n o f 0 - g l o b u l i n ; t h e l e v e l o f t h i s g l o b u l i n w a s s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t e d t o t h e s e v e r i t y o f t h e n e r v o u s i n v o l v e
-F r o m t h e D e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y o f t h e M e d i c a l S c h o o l * ( P r o f . A d h e r b a l T o l o s a ) a n d t h e C e n t e r o f N u c l e a r M e d i c i n e ** ( D r . T e d e E s t o n ) o f t h e U n i v e r s i t y o f S ã o P a u l o , B r a z i l .
m e n t , a n d a t r e n d t o a n e g a t i v e c o r r e l a t i o n b e t w e e n B - g l o b u l i n a n d e x c r e t i o n o f v i t a m i n B1 2 in u r i n e w a s a l s o f o u n d
2 8
, ( b ) G a s t r i c a c h l o r h y d r i a i n a l l cases, h i s t a -m i n e - f a s t in 26; in 23 cases t h e a n a c i d i t y w a s c o n s t i t u t i o n a l , in 5 ( c a s e s 3, 10, 16, 26, 2 9 ) i t r e s u l t e d f r o m p a r t i a l g a s t r i c r e s e c t i o n , and in o n e ( c a s e 2 8 ) f r o m t o t a l g a s t r e c t o m y , ( c ) C h a n g e s o f t h e p e r i p h e r a l b l o o d , e i t h e r o f t h e m a c r o c y t i c a n e m i a t y p e ( 9 c a s e s ) o r i r o n - d e f i c i e n t a n e m i a ( 1 1 c a s e s ) , ( d ) S i g n s o f i n h i b i t e d m a t u r a t i o n o f t h e b o n e m a r r o w e x a m i n a t i o n in 8 cases ( T a b l e 1 ) .
A c c o r d i n g t o t h e r e s u l t o f t h e u r i n a r y e x c r e t i o n t e s t o f v i t a m i n B1 2, t h e p a t i e n t s
w e r e d i v i d e d i n t o f o u r g r o u p s : ( 1 ) p a t i e n t s w i t h n o r m a l a b s o r p t i o n ( c a s e s 1 - 1 0 ) ; ( 2 ) p a t i e n t s w i t h d e f i c i e n c y o f v i t a m i n B1 2 a b s o r p t i o n , n o t c o r r e c t e d b y i n t r i n s i c
f a c t o r , i.e. m a l a b s o r p t i o n s y n d r o m e ( c a s e s 1 1 - 1 7 ) ; ( 3 ) p a t i e n t s w i t h d e f i c i e n c y o f I n t r i n s i c f a c t o r o f t h e p e r n i c i o u s a n e m i a t y p e ( c a s e s 1 8 2 4 ) ; ( 4 ) p a t i e n t s w i t h d e -f i c i e n t a b s o r p t i o n in w h i c h t h e t e s t o -f Bu + I F w a s n o t p e r f o r m e d ; 3 p a t i e n t s in
Methods — T h e n e u r o l o g i c a l i n v o l v e m e n t w a s e v a l u a t e d in a s e m i q u a n t i t a t i v e
w a y5
. E a c h p a t i e n t r e c e i v e d a s c o r e f o r t h e p e r i p h e r a l , d o r s a l f u n i c u l i and p y r a -m i d a l s y n d r o -m e s ( T a b l e 2 ) .
T h e a b s o r p t i o n o f l a b e l e d v i t a m i n B ,2 ( i n t h e f i r s t cases Co
eo
and l a t e l y C o " ) w a s studied t h r o u g h t h e S c h i l l i n g ' s u r i n a r y e x c r e t i o n t e s t2 5
. L e v e l s o f e x c r e t i o n l o w e r t h a n 10 p e r c e n t w e r e c o n s i d e r e d as i n d i c a t i v e o f d e f i c i e n t a b s o r p t i o n . W h e n a b n o r m a l r e s u l t s w e r e f o u n d , t h e t e s t w a s r e p e a t e d w i t h t h e a s s o c i a t i o n o f i n t r i n s i c f a c t o r *, e x c e p t in t h e l a s t 5 cases.
R E S U L T S
O u r r e s u l t s ( T a b l e s 3 and 4 ) s h o w t h a t t h e n o r m a l i t y o f v i t a m i n B) 2 a b s o r p t i o n
A c t u a l l y , in spite o f t h e v i e w s o f M o l l i n and R o s s 1 8
, a n d R i c h m o n d and D a v i d -s o n2 4
, s e v e r a l i n v e s t i g a t i o n s1 , 4 , 9 , 1 3 , 1 4 , 1 5 , 1 9 , 2 7 , 3 1 , 3 3
d e m o n s t r a t e t h a t d e f i c i e n c y o f V i t a m i n B1 2
is not, n e c e s s a r i l y , a c o n s t a n t in S C D S C .
O u r r e s u l t s e v i d e n c e , h o w e v e r , t h a t t h e p a t t e r n o f t h e n e u r o l o g i c a l p i c t u r e v a r i e s w i t h t h e d e g r e e o f v i t a m i n B12 a b s o r p t i o n . W h i l e t h e p e r i p h e r a l a n d t h e
so-c a l l e d d o r s a l f u n i so-c u l i s y n d r o m e s s h o w e d n o d i f f e r e n so-c e in t h e g r o u p s w i t h n o r m a l ( c a s e s 1-10) o r d e f i c i e n t a b s o r p t i o n ( c a s e s 1 1 - 2 9 ) , t h e p y r a m i d a l s y n d r o m e — w h i c h u n q u e s t i o n a b l y r e f l e c t s t h e i n v o l v e m e n t o f t h e spinal c o r d — is s i g n i f i c a n t l y m o r e s e v e r e in t h e p a t i e n t s w i t h d e f i c i e n t a b s o r p t i o n ( T a b l e 4 ) . S t u d y i n g t h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n v i t a m i n B1 2 a b s o r p t i o n and t h e d e g r e e o f c o r t i c o s p i n a l t r a c t lesion, a n e
D I S C U S S I O N
T r y i n g t o explain o u r results, w e must r e m i n d that the study of the
concentrations of v i t a m i n B
1 2 f e w days a f t e r repeated injections showedthat in the brain t h e y w e r e one of the l o w e s t
7. But, in a l o n g - t e r m study,
W h i p p l e ( a p u d W a n g e n s t e e n
3 2) found t h a t the brain stores one of the
g r e a t e s t amounts of v i t a m i n B
1 2, w h i c h is only surpassed b y the heart.
V i t a m i n B
1 2 deficiency m a y decrease the c o e n z y m e - A a c t i v i t y in theliver, thus hindering the systems of the lipid axon sheaths s y n t h e s i s
2 2;
actually, the maintenance of t h e m y e l i n sheath is difficult in the presence of v i
-tamin B
1 2 deficiency ( A l e x a n d e r , apud P a l v a2 2) .
On the o t h e r hand, studies of the intracellular p a r t i t i o n of folic acid
and v i t a m i n B
1 2 concentrations 16, 20, 29, 30showed that the v i t a m i n is m a i n l y
stored in the mitochondria. F o l i c acid functions in several e n z y m i c systems,
w h i l e v i t a m i n B
1 2 is confined to certain e n z y m e s of the mitochondria 3 0. V i
-t a m i n B
1 2 and folic acid t a k e p a r t in the synthesis of ribonucleic ( R N A )and d e o x y r i b o n u c l e i c acids ( D N A )
1 2 , 21, 2 3but only v i t a m i n B
1 2 is essentialfor the reactions r e l a t e d t o R N A synthesis
2 1, w h i l e it is dispensable f o r the
synthesis of D N A
3.
T h e significance of the role of v i t a m i n B
1 2 in R N A synthesis is inferredf r o m the fact t h a t the R N A is m e t a b o l i z e d m a i n l y in the c y t o p l a s m and
nucleolus, being essential f o r the life of perennial cells, as the n e r v e cells;
its deficiency w o u l d a f f e c t the l o n g spinal axons
3 3. A c c o r d i n g to our results,
the v i t a m i n B
1 2 w o u l d be m o r e significant f o r t h e i n t e g r i t y of the longcorticospinal axons than f o r the peripheral nerves.
S U M M A R Y
T h e absorption of labeled v i t a m i n B
1 2 in 29 cases of subacute c o m b i n e dd e g e n e r a t i o n of the spinal c o r d w a s studied. T h e diagnosis w a s based on
the classical neurologic picture and on the presence of g a s t r i c achlorhydria
and e v e n t u a l blood o r bone m a r r o w changes. T h e n e u r o l o g i c manifestations
w e r e e v a l u a t e d in a s e m i q u a n t i t a t i v e w a y and w e r e c o r r e l a t e d t o t h e results
of the u r i n a r y e x c r e t i o n test of v i t a m i n B
1 2.
T h e absorption of v i t a m i n B
1 2 w a s not significantly c o r r e l a t e d t o then e u r o l o g i c picture as a w h o l e , or t o t h e peripheral and dorsal funiculi
syn-dromes. H o w e v e r , a significant n e g a t i v e c o r r e l a t i o n w a s found b e t w e e n the
p y r a m i d a l s y n d r o m e and t h e absorption of v i t a m i n B
1 2.
T h e results a r e confronted w i t h the significance of v i t a m i n B
1 2 in thesynthesis of m y e l i n sheaths and ribonucleic acid, the essential r o l e of R N A
f o r t h e life of the n e r v e cells and the long axons being emphasized.
R E S U M O
Papel da vitamina B
12na patogenia da mielose funicular.
neur o l ó g i c a e na pneuresença de a c l o neur i d neur i a g á s t neur i c a e e v e n t u a i s a l t e neur a ç õ e s h e m a t o l ó g i c a s . A s m a n i f e s t a ç õ e s n e u r o l ó g i c a s f o r a m a v a l i a d a s de m o d o s e m i q u a n -t i -t a -t i v o e c o r r e l a c i o n a d a s c o m os r e s u l -t a d o s do -t e s -t e de e x c r e ç ã o u r i n á r i a da v i t a m i n a B12.
N ã o f o i v e r i f i c a d a c o r r e l a ç ã o s i g n i f i c a n t e da a b s o r ç ã o da v i t a m i n a B1 2,
quer c o m a s i n t o m a t o l o g i a n u e r o l ó g i c a t o t a l , q u e r c o m as s í n d r o m e s p e r i f é -r i c a e funicula-r do-rsal. Contudo, f o i e n c o n t -r a d a s i g n i f i c a n t e c o -r -r e l a ç ã o ne-g a t i v a e n t r e a s í n d r o m e p i r a m i d a l e a a b s o r ç ã o da v i t a m i n a B12.
Os r e s u l t a d o s são c o n f r o n t a d o s c o m o p a p e l d e s e m p e n h a d o pela v i t a m i -na B12 na síntese das bainhas de m i e l i n a e do á c i d o r i b o n u c l ê i c o , sendo
sa-l i e n t a d a a i m p o r t â n c i a dêste ú sa-l t i m o p a r a a v i d a das césa-lusa-las n e r v o s a s e dos longos a x ô n i o s .
R E F E R E N C E S
1. A D A M S , J. F . ; T I M B U R Y , G . C. — S u b a c u t e c o m b i n e d d e g e n e r a t i o n d e v e l o p -i n g d u r -i n g l -i v e r t h e r a p y . B r -i t . m e d . J. -i :833-834, 1959. 2. B J Ö R K E N H E I M , G . — N e u r o l o g i c a l c h a n g e s in p e r n i c i o u s t a p e w o r m a n a e m i a . A c t a m e d . scand., suppl. 260, 1951. 3. B O L I N D E R , A . ; R E I C H A R D , P . — T h e b i o s y n t h e s i s o f d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d b y t h e c h i c k e m b r y o . I I I : T h e i n f l u e n c e o f v i t a m i n B1 2 d e f i c i e n c y . J. b i o l .
C h e m . 234:27232727, 1959. 4. B O U D I N , G . ; B A R B I Z E T , J.; L A B E T , R . — L e s n e u r o p a t h i e s a c h y l i q u e s . R e v . n e u r o l . 91:361366, 1954. 5. C A N E L A S , H . M . — Q u a n -t i f i c a ç ã o c l í n i c a d a s i n -t o m a -t o l o g i a n e u r o l ó g i c a . R e v . p a u l . M e d . 63:178-184, 1963. 6. C A N E L A S , H . M . ; T E I X E I R A - P I N T O , J.; S H N A I D E R , J. — A b s o r ç ã o d a v i t a m i n a B1 2
nas m i e l o s e s f u n i c u l a r e s : e s t u d o d a a b s o r ç ã o d a r a d i o c i a n o c o b a l a m i n a e m 16 casos. A r q . N e u r o p s i q u i a t . ( S . P a u l o ) 19:110, 1961. 7. C O O P E R M A N , J. M . ; L U H B Y , A . L . T E L L E R , D . N . ; M A R L E Y , J. F . — D i s t r i b u t i o n o f r a d i o a c t i v e a n d n o n r a d i o a c t i v e v i t a -m i n B1 2 in t h e d o g . J. biol. C h e m . 235:191-194, 1960. 8. G E I G E R , W . ; F U H R M A N N ,
W . — Z u r D i f f e r e n t i a l d i a g n o s e d e r f u n i k u l ä r e n S p i n a l e r k r a n k u n g . N e r v e n a r z t , 2 4 : 290-298, 1953. 9. G É L I N , G . ; C O I R A U L T , R . ; H A M E D , E . B . — V i t a m i n e B1 2 e t
s y n d r o m e s n e u r o - a n é m i q u e s . A n n . M é d . 53:172-216, 1952. 10. G L A S S , G . B . J. — G a s t r i c i n t r i n s i c f a c t o r a n d i t s f u n c t i o n in t h e m e t a b o l i s m o f v i t a m i n B1 2. P h y s i o l .
R e v . 43:529-849, 1963. 1 1 . G O L D S M I T H , G . A . ; H U N T E R , F . M . ; P R E V A T T , A . L . ; U N G L A U B , W . B . — V i t a m i n B1 2 a n d t h e m a l a b s o r p t i o n s y n d r o m e . A m e r . J. G a s t r o
-e n t . 32:453-464, 1959. 12. I N T R O Z Z I , P . — A s p -e t t i a t t u a l i c l i n i c i , -e z i o - p a t o g -e n i c i e t e r a p e u t i c i d e l l ' a n e m i a p e r n i c i o s a . P o l i c l i n i c o , s e z . prat., 59:505-540, 1952. 13. J E W E S B U R Y , E . C. — S u b a c u t e c o m b i n e d d e g e n e r a t i o n o f t h e c o r d a n d a c h l o r h y d r i c p e r i p h e r a l n e u r o p a t h i e s w i t h o u t a n a e m i a . L a n c e t , ii :307-312, 1954. 14. J U H A S Z , P . — É t u d e a n a t o m i q u e de 16 c a s d e s y n d r o m e n e u r o - a n é m i q u e . R e v . n e u r o l . 8 1 : 25-43, 1949. 15. L A F O N , R . ; P A G E S , P . ; L A B A U G E , R . ; T E M P L E , J. P . — L e synd r o m e n e u r o a n a c h l o r h y synd r i q u e : à p r o p o s synd e 31 o b s e r v a t i o n s . R e v . n e u r o l . 9 1 : 3 2 1 329, 1954. 16. L A U M O N I E R , R . ; L A Q U E R R I È R E , R . — L e s v a r i a t i o n s de l ' a c i d e d é s -o x y r i b -o n u c l é i q u e ( D N A ) d a n s l a d é g é n é r a t i -o n h é p a t i q u e . R e v . i n t . H é p a t -o l . 12:633-654, 1962. 17. L O U S , P . ; S C H W A R T Z , M . — T h e a b s o r p t i o n o f v i t a m i n B12 f o l l o w
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