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REVISTA
BRASILEIRA
DE
REUMATOLOGIA
Artigo
original
Associac¸ão
entre
doenc¸a
desmielinizante
e
doenc¸a
reumática
autoimune
em
uma
populac¸ão
pediátrica
夽
Ana
Luiza
M.
Amorim
a,∗,
Nadia
C.
Cabral
b,
Fabiane
M.
Osaku
a,
Claudio
A.
Len
a,
Enedina
M.L.
Oliveira
ce
Maria
Teresa
Terreri
aaUniversidadeFederaldeSãoPaulo(Unifesp),DepartamentodePediatria,SetordeReumatologiaPediátrica,SãoPaulo,SP,Brasil
bUniversidadeFederaldeSãoPaulo(Unifesp),SãoPaulo,SP,Brasil
cUniversidadeFederaldeSãoPaulo(Unifesp),DepartamentodeNeurologiaeNeurocirurgia,SetordeDoenc¸asDesmielinizantes,
SãoPaulo,SP,Brasil
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem7dejaneirode2016 Aceitoem19deagostode2016
On-lineem28desetembrode2016
Palavras-chave:
Doenc¸asautoimunes Doenc¸asreumáticas Doenc¸asdesmielinizantes Infância
r
e
s
u
m
o
Introduc¸ão:Esclerose múltipla (EM) e neuromielite óptica (NMO) são doenc¸as des-mielinizantes do sistema nervoso central. A autoimunidade entre pacientes com doenc¸as desmielinizantes e seus parentes temsido amplamente investigada e discu-tida.Estudosrecentesdemonstrammaiorincidênciadedoenc¸asreumáticasautoimunes entrepacientesadultoscomEMeNMOeseusparentes,masnãoháestudosnapopulac¸ão pediátrica.
Objetivo:Avaliaraassociac¸ãodeEMeNMOcomdoenc¸asreumáticasautoimunesem paci-entespediátricos.
Método:Foramincluídos22pacientesmenoresde21anoscomdiagnósticodeEMouNMO antesdos 18anoseavaliadosdadosepidemiológicos,clínicos,associac¸ãocomdoenc¸as autoimunes,históriafamiliarde doenc¸asautoimunes,exameslaboratoriais,exames de imagemepresenc¸adeautoanticorpos.
Resultados:Entreospacientesestudados,houveprevalênciadosexofeminino(68,1%).A médiadeidadedeiníciodossintomasfoideoitoanosenovemeseseamédiadeidadedos pacientesnaavaliac¸ãofoi16anosequatromeses.Doispacientes(9%)apresentaramdoenc¸a reumáticaautoimuneassociada,umcasodedermatomiositejuvenilempacientecomNMO eoutrodelúpuseritematososistêmicojuvenilempacientecomEM.Trêspacientes(13%) apresentaramhistóriafamiliardeautoimunidadeemparentesdeprimeirograu.Anticorpo antinuclear(ANA)positivofoiencontradoem80%dospacientescomNMOeem52%dos pacientescomEM.Cercade15%dospacientescomANApositivoapresentaramdiagnóstico definitivodedoenc¸aautoimunereumáticaassociada.
夽
Estudofeitocomacolaborac¸ãoconjuntadossetoresdeReumatologiaPediátricaeDoenc¸asDesmielinizantesdaUniversidadeFederal deSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil.
∗ Autorparacorrespondência.
E-mails:amorim.analuiza@gmail.com,teterreri@terra.com.br(A.L.Amorim).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.08.004
Conclusão: Entreos pacientescomdoenc¸as desmielinizantesdiagnosticadas durantea infânciaincluídosnestapesquisahouveumaaltafrequênciadeANApositivo,masuma menortaxadeassociac¸ãocomdoenc¸asreumáticasautoimunesdoqueaencontradaem trabalhosconduzidosemadultos.
©2016ElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Association
between
demyelinating
disease
and
autoimmune
rheumatic
disease
in
a
pediatric
population
Keywords:
Autoimmunediseases Rheumaticdiseases Demyelinatingdiseases Childhood
a
b
s
t
r
a
c
t
Introduction:Multiplesclerosis(MS)andneuromyelitisoptica(NMO)aredemyelinating dise-asesofthecentralnervoussystem.Autoimmunityinpatientswithdemyelinatingdisease andintheirfamilieshasbeenbroadlyinvestigatedanddiscussed.Recentstudiesshowa higherincidenceofrheumaticautoimmunediseasesamongadultpatientswithMSorNMO andtheirfamilies,buttherearenostudiesinthepediatricpopulation.
Objective: ToevaluateanassociationofMSandNMOwithautoimmunerheumaticdiseases inpediatricpatients.
Method: 22patientsyoungerthan21yearsoldwithMSorNMOdiagnosedbeforetheageof 18yearswereevaluatedregardingepidemiologicaldata,clinicalpresentation,association withautoimmunediseases,familyhistoryofautoimmune diseases,laboratoryfindings, imagingstudiesandpresenceofauto-antibodies.
Results: Amongthepatientsstudied,therewasaprevalenceoffemales(68.1%).Themean ageofsymptomsonsetwas8yearsand9monthsandthemeancurrentagewas16years and4months.Twopatients(9%)hadahistoryofassociatedautoimmunerheumaticdisease: onecaseofjuveniledermatomyositisinapatientwithNMOandanotherofsystemiclupus erythematosusinapatientwithMS.Threepatients(13%)hadafamilyhistoryof autoimmu-nityinfirst-degreerelatives.ANAwasfoundpositivein80%ofpatientswithNMOand52%of patientswithMS.About15%ofANA-positivepatientswerediagnosedwithrheumatologic autoimmunedisieses.
Conclusion: Amongpatientswithdemyelinatingdiseasesdiagnosedinchildhoodincluded inthisstudytherewasahighfrequencyofANApositivitybutalowerassociationwith rheumatologicautoimmunediseasesthanthatobservedinstudiesconductedinadults.
©2016ElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-ND license(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc¸ão
Otermodoenc¸asdesmielinizantesrefere-seaogrupode pato-logias que apresentam, emcomum, a perda da bainhade mielina,comrelativapreservac¸ãoaxonal.Dentresuas diver-sas categorias, destacamos as de causa inflamatória, em especialaesclerosemúltipla(EM),doenc¸aneurológicamais incapacitanteaatingiradultosjovens,eaneuromieliteóptica (NMO).Os aspectosclínicosepatológicosdessascondic¸ões levamacrerquesetratadedoenc¸asautoimunes inflamató-rias,quelevamàdeteriorac¸ãoprogressivadediversasfunc¸ões doorganismo.1–4
AEMpodeenvolverqualquerpartedoSNCemdiferentes momentosdesuaevoluc¸ão.Ossintomasiniciaismaiscomuns são paresiaem umou mais membros, sinais de liberac¸ão piramidal (espasticidade, hiper-reflexia, sinal de Babinski e clônus), ataxia, disartria, parestesias, incontinência ou retenc¸ãourináriaefecaloudisfunc¸ãosexual.5
ANMOoudoenc¸adeDeviccaracteriza-sepelaproduc¸ão deanticorposcontraabarreirahematoencefálica.Os primei-rossintomasocorrementrea3aea4adécadasdevida,sob
aformadeneuriteópticae/oumielitecomextensão longi-tudinal.Aneuriteópticasemanifestacomreduc¸ãoagudada acuidadevisualbilateral,comrecuperac¸ãoparcial.Amielite secaracterizaporsintomasmotoresbilaterais,comperdade forc¸aimportante,alterac¸õessensitivaserecuperac¸ãoparcial pós-surto.6
A autoimunidade que cerca os pacientes com doenc¸as desmielinizantes e seus parentes tem sido amplamente investigada e discutida. Estudosrecentes demonstramque pacientes com EM e NMO, bem como seus parentes, têm maior risco de apresentar, em algum momento, diagnós-ticoassociadodedoenc¸asreumáticasautoimunes.Nenhum desses trabalhos, no entanto, foi direcionado à populac¸ão pediátrica.7,8
de uma populac¸ão pediátrica eseus parentes de primeiro grau.
Pacientes
e
métodos
Foram incluídos todos os pacientes com idade atual até 21anoscomdiagnósticodeEM,de acordocomoscritérios deMcDonald,ouNMO,deacordocomcritériosrevisadosem 2006,emacompanhamentonosservic¸osdedoenc¸as desmi-elinizantesdoDepartamentodeNeurologiaeNeurocirurgia edosetor deReumatologiaPediátricadoDepartamentode PediatriadaEscolaPaulistadeMedicina(EPM),da Universi-dadeFederaldeSãoPaulo(Unifesp),emumestudotransversal retrospectivodeavaliac¸ãodeprontuários.O diagnósticode lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESj) e dermatomio-site juvenil (DMJ) foi feito de acordo com os critérios da literatura.6,9–11Todosospacienteserammenoresde18anos
aodiagnósticodadoenc¸adesmielinizanteoureumática autoi-mune.
Foramcoletadasasseguintesinformac¸ões:dados demo-gráficos,idadeatual,idade deiníciodossintomas etempo de evoluc¸ão da doenc¸a; sinais e sintomas da doenc¸a des-mielinizante, história de recorrências, número de surtos e intervaloentreeles;doenc¸as autoimunesassociadas; histó-riafamiliardedoenc¸asautoimunes;exameslaboratoriaise presenc¸ade anticorpo antinuclear (ANA), fator reumatoide (FR),anticorposcontraantígenosextraídosdonúcleo (anti--ENA),antiaquaporina, anticardiolipinaeanti-DNA; análise delíquidocefalorraquidiano(LCR)eexamesdeimagemcomo ressonânciamagnética(RM)decrânioeRMdecoluna.
Ascaracterísticasdemográficaseclínicasforamdescritas emfrequênciasabsoluta,relativa,medianaevaloresmínimos emáximos,deacordocomanaturezadasvariáveis.
Resultados
Foramselecionados22pacientescomdiagnósticodedoenc¸a desmielinizante: 17 com EM (77,3%) e cinco com NMO (22,7%).Atabela1resumeascaracterísticasdemográficasdos pacientes.
AsqueixaspredominantesdospacientescomEMforam ocomprometimentovisual(41%),detroncoencefálico(41%) emotorpiramidal(35%).TodosospacientescomNMO apre-sentaramcomprometimentovisualemalgummomentoda
Tabela1–Característicasdemográficasdapopulac¸ão doestudo
EM n=17
NMO n=5
Total n=22
Sexofeminino 10(58,8) 5(100) 15(68,2) Idadeatual(meses) 223(140-252) 235(144-249) 224(140-252) Idadedeiníciodos
sintomas(meses)
150(84-204) 120(8-168) 132(8-204)
Tempodeevoluc¸ão dadoenc¸a(meses)
12(12-120) 57(20-88) 24(12-120)
EM,esclerosemúltipla;NMO,neuromieliteóptica. Resultadosexpressosemn(%)emediana(variac¸ão).
evoluc¸ãodadoenc¸a.Outrasqueixasfrequentesforamo com-prometimento motor piramidal (60%), o comprometimento sensitivo (40%) e o comprometimento esfincteriano (40%) (tabela2).Atabela2descreveascaracterísticasclínicasdos pacientescomdoenc¸asdesmielinizantes.
Apresentaram recorrências 14 pacientes com EM, com médiade2,5surtosporpaciente,comintervalomínimode ummêsemáximode108meses entreeles. Todosos paci-entescom NMOapresentaramhistória derecorrência,com médiadetrêssurtosporpaciente,comintervalomínimode doismesesemáximode29mesesentreeles.
Entreospacientesincluídosnesteestudo,apenasdois(9%) apresentaramhistóriadedoenc¸areumáticaautoimune asso-ciada. Oprimeiro apresentou diagnóstico de basede EMe cercadeumanoapósoprimeirosurtoevoluiucomquadro clínico-laboratorialcompatívelcomLESj.Osegundo apresen-toudiagnósticodeDMJ,evoluiucomdiagnósticodeNMOcerca dedezanosapósoiníciodossintomasdadoenc¸aautoimune. Apenastrês(13%)pacientesapresentaramhistóriafamiliar deautoimunidadeemparentesdeprimeirograu.Dois paci-entescomEM(umdelescomdiagnósticodeLESjassociado àdoenc¸adesmielinizante)apresentaramhistóriafamiliarde lúpus eritematososistêmico. Umpaciente com diagnóstico deNMOapresentouhistóriafamiliardeartritereumatoide.
Dentre os pacientes com EM, nove (53%) apresentaram ANApositivo,inclusiveopacientecomdiagnósticodeLESj. Opadrãopredominantefoionuclearpontilhadofino(88%).O pacientecomdiagnósticoassociadodeLESjapresentou tam-bémanticardiolipinaIgMpositivaeantinucleossomopositivo. Dentre os pacientes com NMO, quatro (80%)apresentaram ANApositivo, inclusiveopacientecomdiagnósticodeDMJ.
Tabela2–Característicasclínicasdapopulac¸ãodoestudo
EM n=17
NMO n=5
Total n=22
Comprometimentomotor(tetraparesia/hemiparesia/paraparesia) 6(35,3) 3(60) 9(40,1) Comprometimentocerebelar(dismetriaeataxiademarcha) 3(17,6) 0 3(13,6) Comprometimentosensitivo(hipoestesiatáctilsuperficialeprofunda/hipoestesiadolorosa) 4(23,5) 2(40) 6(27,3) Comprometimentovisual(baixadeacuidadevisualedefeitopupilaraferente) 7(41,2) 5(100) 12(54,5) Comprometimentodetroncoencefálico(diplopia,nistagmo) 7(41,2) 0 7(31,8) Comprometimentoesfincteriano(vesical/anal) 1(5,9) 2(40) 3(13,6)
Tabela3–Presenc¸adeautoanticorposnapopulac¸ão doestudo
EM n=17
NMO n=5
Total n=22
ANA 9(52,9) 4(80) 13(59,1) Padrão NPF 8(88,9) 3(75) 11(84,6) Outrospadrões 1(11,1) 1(25) 2(15,4) Diluic¸ão 1:160 3(33) 1(25) 4(30,8) 1:320 3(33) 2(50) 5(38,5) 1:640 1(11) 0 1(7,7) 1:1280 2(22) 1(25) 3(23,1) ACL IgM 1(5,9) 1(20) 2(9,1)
IgG 0 0 0
Outros Antiaquaporina a 3(60) a
ACL,anticardiolipina;ANA,anticorpoantinuclear;EM,esclerose múltipla;NMO,neuromieliteóptica;NPF,nuclearpontilhadofino. Resultadosexpressosemn(%).
a Oanticorpoantiaquaporinafoiavaliadosomentenospacientes
comdiagnósticodeNMO.
Opadrãopredominantefoionuclearpontilhadofino(75%).O pacientecomdiagnósticoassociadodeDMJapresentou anti-cardiolipinaIgMpositiva.Emexameposterioresseanticorpo foinegativo.Aotodo, 15%dospacientescom ANApositivo apresentaram diagnóstico conclusivo de doenc¸a reumática autoimuneassociadaàdoenc¸adesmielinizante.
TrêsdospacientescomdiagnósticodeNMO(60%) apresen-taramantiaquaporinapositivo.Atabela3resumeapresenc¸a deautoanticorposnapopulac¸ãodoestudo.
Não foram observados anticorpos anti-ENA, anti-DNA ou fator reumatoide. Nenhum dos pacientes deste estudo apresentouqualquercitopenia(anemia,leucopenia, plaque-topenia),queda do complementoou alterac¸ões de ureia e creatinina.
SomenteospacientescomdiagnósticodeEMforam sub-metidosapunc¸ãolombar.Desses,seis(35,3%)apresentaram bandasoligoclonaisnolíquorcefalorraquidiano.
Quatropacientes (23,5%)com EMreceberamtratamento com glatiramer enove (52,9%) receberam tratamento com betainterferona.Outrasdrogasassociadasforamprednisona (5%) e imunoglobulina (5%). O paciente com diagnóstico deLESjrecebeutambémácidoacetil-salicílico, hidroxicloro-quina,azatioprina,alémdepulsoterapiacom metilpredniso-lonaeciclofosfamida.TodosospacientescomNMOreceberam tratamentocomprednisonaeazatioprinaeumpaciente rece-beu também imunoglobulina endovenosa.O paciente com diagnóstico associado de DMJ recebeutambém tratamento commetotrexato.
OspacientescomdiagnósticodeEM-LESjeNMO-DMJ apre-sentaramdiversosepisódiosdesurtoseremissõesaolongode suaevoluc¸ãoeatualmenteencontram-seemremissão,sem sequelasneurológicas.
Discussão
Diferentesestudosdemonstramaassociac¸ãoentreasdoenc¸as desmielinizanteseoutrasdoenc¸asautoimunes.8Os
resulta-dosdeumarevisãosistemáticarecenteapontamparaolúpus eritematososistêmico(LES) eaartritereumatoidecomo as
doenc¸asautoimunesreumáticasmaisfrequentemente asso-ciadasàEM.8
Em 2000, um estudo de caso-controle comparou paci-entes com EM e controles sem doenc¸as desmielinizantes, em sua maioria adultos, quanto à ocorrência de doenc¸as autoimunes que incluíram tireoidite autoimune, gastrite autoimune, doenc¸a deAddison,artritereumatoide,pênfigo vulgar,esclerodermia,cirrosebiliarprimária,LESe espondi-liteanquilosante.PacientescomEMapresentaramumamaior prevalênciadessascondic¸ões(20%)emcomparac¸ãocomos controles sem EM (13%), bem como seus parentes de pri-meirograu(45%contra27%,respectivamente).7Em2006,um
estudocaso-controleencontrouresultadossemelhantes,que apontaramaindaparaaimportânciadosgenes HLA-DRna determinac¸ão da autoimunidade que envolve os pacientes comEMesuasfamílias.12
EstudocompacientesemsuamaioriaadultoscomNMO também mostrou que cerca de um terc¸o dos pacientes apresentoudiagnósticodeoutradoenc¸aautoimune,como sín-dromedeSjögren,colangiteesclerosanteprimáriaepúrpura trombocitopênicaimune.13
Uma coorte retrospectiva, no entanto, demonstrou não haver maior risco de doenc¸as reumáticas autoimunes em pacientescomEM(RR:0,9;comCI:0,7-1,03),aocontráriode seus parentes, queapresentaram riscoaumentado para as mesmas (RR: 1,2; com CI: 1,1-1,4).14 Esses achados podem
estar relacionados a possíveis vieses e uso de diferentes critérios diagnósticospara asdiversasdoenc¸as autoimunes avaliadas.14
Doispacientes(9%)comEMouNMOincluídosnopresente estudoapresentaramdoenc¸asreumáticasautoimunes:LESje DMJ,respectivamente.EmboraoLEStenhasidodescritoem associac¸ãocomdoenc¸asdesmielinizantes,emnossarevisão da literatura foram encontradas apenas duas publicac¸ões que relacionaram essas doenc¸as à dermatomiosite.15,16 O
primeiro relato se refere a um adulto do sexo masculino com diagnóstico prévio de EM que, após tratamento com interferon beta-1A, desenvolveu lesões cutâneas típicas de dermatomiosite(pápulasdeGottroneheliótropo)efraqueza muscular proximal,combiópsiacutâneacompatível como diagnóstico.15 A segunda publicac¸ão trata-se de uma série
de casos de pacientes com NMO de início na infância e adolescênciaemqueumdospacientesapresentou diagnós-ticoassociadodeDMJ.Nãofoidetalhadaaevoluc¸ãoclínica ou o tratamento recebido por esse paciente. Neste estudo nãoforamavaliadososantecedentesfamiliaresdedoenc¸as autoimunesdospacientescomNMO.16
As manifestac¸ões neurológicas dos pacientes com LES podem mimetizar as alterac¸ões encontradas nos pacien-tes com EMeNMO, especialmente nosperíodos emquea doenc¸aapresentamaioratividade.Amielitetransversa,por exemplo,apesarderara,jáfoidescritadiversasvezescomo manifestac¸ãoneurológicadepacientescomLES,associadaou nãoàneuriteóptica.Nessespacientesadiferenciac¸ãoentre atividade do LESou coexistência de EMou NMO podeser complexa.17
oueventostromboembólicos.18Nomesmoestudo,foipossível
correlacionarosautoanticorposadeterminadospadrõesde apresentac¸ãoclínicadaEM.Assim,pacientescomANA posi-tivo,principalmente emaltos títulos,apresentaramdoenc¸a de menor durac¸ão e pouca evoluc¸ão para incapacidade. Já a presenc¸a do anti-2 glicoproteína I esteve asso-ciada a doenc¸a de curso mais arrastado, com maiores limitac¸ões.18
OestudodeHilárioetal.encontrouANApositivoem12,6% decrianc¸assaudáveiseem36,2%decrianc¸ascomdoenc¸as reumáticasautoimunesvariadas.19 Estudosmostramque a
positividadedoANA empacientes com EMpodevariar de 20-60%enospacientescomNMO,aproxima-sede45%.18,20,21
ApositividadedoANAentreospacientescomdoenc¸as desmi-elinizantesincluídosnopresenteestudofoidecercade59%, dentreosquais15%(doispacientes)apresentaramdiagnóstico finalde doenc¸areumáticaautoimuneassociada. Sugere-se, dessaforma, queos pacientes portadores de doenc¸as des-mielinizantesequeapresentemANApositivorecebamuma investigac¸ãocomplementarmaisdetalhadaafimdeexcluira possibilidadededoenc¸asautoimunesassociadas.
Em suma,observamos entre os pacientes com doenc¸as desmielinizantesdiagnosticadasduranteainfânciaincluídos nesta pesquisa umaalta frequência de ANA positivo, mas umataxa deassociac¸ãocom doenc¸asreumáticas autoimu-nesmenordoqueaencontradaemtrabalhosconduzidosem adultos,apesardesignificativaparaapopulac¸ãodesteestudo.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
r
e
f
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ê
n
c
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s
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