ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r
REVISTA
BRASILEIRA
DE
REUMATOLOGIA
Artigo
de
Revisão
Revisão
crítica
do
tratamento
medicamentoso
da
gota
no
Brasil
Valderilio
Feijó
Azevedo
a,∗,
Maicon
Piana
Lopes
a,
Nathan
Marostica
Catholino
a,
Eduardo
dos
Santos
Paiva
a,
Vitor
Andrei
Araújo
ae
Geraldo
da
Rocha
Castelar
Pinheiro
baUniversidadeFederaldoParaná,HospitaldeClínicas,DepartamentodeClínicaMédica,Curitiba,PR,Brasil
bUniversidadedoEstadodoRiodeJaneiro,Servic¸odeReumatologia,RiodeJaneiro,RJ,Brasil
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem20deoutubrode2015 Aceitoem20dejunhode2016 On-lineem15demarçode2017
Palavras-chave: Gota
Hiperuricemia Tratamento Artritegotosa Medicamentos
r
e
s
u
m
o
Agotaéconsideradaaformamaiscomumdeartriteinflamatóriaemhomensacimade 40anos.Osautoresapresentamumabreverevisãosobreotratamentoatualdagotae discu-temaslimitac¸õesfarmacológicasexistentesnoBrasilparaotratamentodessaenfermidade. Apesardeoalopurinolaindaseraprincipalmedicac¸ãoparaareduc¸ãodosníveisde uri-cemiadepacientescomgotanopaís,osautorestambémapresentamdadosqueapontam paraumagrandeoportunidadeparaomercadofarmacológicobrasileiroemrelac¸ãoao tra-tamentodahiperuricemiaedaartritegotosaeespecialmenteparapacientesusuáriosde sistemasprivadosdesaúdeedoSUS(SistemaÚnicodeSaúde).
©2017ElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Critical
revision
of
the
medical
treatment
of
gout
in
Brazil
Keywords: Gout
Hyperuricaemia Treatment Goutyarthritis Medicines
a
b
s
t
r
a
c
t
Goutisconsideredthemostcommonformofinflammatoryarthritisinmenover40years. Theauthorspresentabriefreviewofthecurrenttreatmentofgoutanddiscusstheexisting pharmacologicallimitationsinBrazilforthetreatmentofthisdisease.Althoughallopurinol isstillthemaindrugadministeredfordecreasingserumlevelsofuricacidingoutpatients inthiscountry,theauthorsalsopresentdatathatshowagreatopportunityfortheBrazilian drugmarketforthetreatmentofhyperuricemiaandgoutandespeciallyforpatientsusing privateandpublic(SUS)healthcaresystems.
©2017ElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-ND license(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
∗ Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](V.F.Azevedo).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.06.009
Introduc¸ão
Agotaéumadoenc¸acaracterizadapeloacúmulodecristais deuratomonossódico(UM)emarticulac¸ões,tecidosinovial, ossosepele,independentementedapresenc¸aouausênciade manifestac¸õesclínicas.1,2Esseacúmuloédecorrenteda
hipe-ruricemiapersistente.1OscristaisdeUMsãoaformasólida
doácidoúrico,produtofinaldometabolismodaspurinas,que podemseacumular emtecidosorgânicos.3 Aspurinassão
resultadodarepartic¸ãodemononucleotídeos,derivadosdas basesnitrogenadasquecompõemoADNeoARN.Noprocesso biológicodeproduc¸ãodeurato,oscompostossão,nos últi-mosestágios,metabolizadosemxantinaeessa,porsuavez, éoxidadadeformairreversívelparaproduzirácidoúricopela enzimaxantinaoxidase,4,5 quecompõeoarsenaldos
pero-xissomosda maioria das células.3 Oácido úrico circulante
(AUC) nacorrente sanguínea mantémseus níveis fisiológi-cosemconcentrac¸õespróximasde6,0mg/dL,6oexcedenteé
eliminadopelosrins.7Emcondic¸õesfisiológicas,oAUCpode
participartantodereac¸õesantioxidantesquantodereac¸ões oxidantesepró-inflamatórias,maisevidentesquandoestáem altasconcentrac¸õesséricas.5
Ahiperuricemiaéconsideradaaaltaconcentrac¸ãosérica deurato esedá próxima dos6,8mg/dL,limitede solubili-dadedourato.1 Apartirdoníveldesolubilidadeoscristais
deUMpodemseacumularnostecidos,especialmentesea hiperuricemiaforcrônicaenãotratada.Alémdedistúrbios nagerac¸ãooudepurac¸ãodoácidoúrico,ahiperuricemiapode sergerada ouacelerada em casos de transplanterenal ou cardíaco,poisgeralmenteestãoassociadosadoenc¸arenal crô-nicaeusodediuréticos de alc¸a.8 Sabe-sequeo AUCpode
estarrelacionado deforma dependenteou independente a diferentes desordens multifatoriais. Há uma relac¸ão direta entre os níveis de AUC e o desenvolvimento e a progres-sãodedoenc¸ascardiovasculares.9–15Há,também,evidência
deassociac¸ãopositivaentreAUCehipertensão,12,16doenc¸as
renais16 eoriscodeeventos coronarianos.17Disfunc¸õesno
metabolismodaspurinas,noprocessodeeliminac¸ãodoácido úricoou aumentonaingestão proteica18 podemcontribuir
paraaelevac¸ãodoAUC.
Asmanifestac¸ões degota podemocorrer emtrês fases: 1) crises agudas; (2) período intercrítico, entre as crises, totalmente assintomático e de durac¸ão variada. No iní-cio da enfermidade esse período pode durar anos, mas tendeatornar-se,progressivamentemenorcomo desenro-lardadoenc¸a;3)artropatiacrônica,estágiomaisavanc¸ado, caracteriza-seporcrisesmúltiplase/oupersistentes.8
Muitoseventospodemdesencadearcrisesagudasdegota, inclusive ingestãoexcessivade álcool,estresse metabólico, comoaquelesqueacompanhaminfartoagudodomiocárdio oucirurgia,ou,maiscomuns,grandesmudanc¸asnosníveisde AUC,comoocorredepoisiniciarterapiadereduc¸ãodeurato, quelevamàreabsorc¸ão doscristais deUM.8 Agota aguda
éreconhecida como umadas experiências mais dolorosas conhecidas,nomesmoníveldasdoresdopartoedecólicas viscerais,comoanefrética.19Umacriseéiniciadaquandoos
macrófagos,presentesnolíquidosinovial,fagocitamcristais, iniciamacascatainflamatória,liberammediadoresefazem quimiotaxiadeneutrófilos.20
Aapresentac¸ãoclínicaclássicadagotaéumaartrite infla-matóriaaguda,geralmentemonoarticular,recorrente,intensa eautolimitada.8,19,21Emcercade50%doscasosaartriteocorre
naprimeira articulac¸ãometatarsofalangeanaeéconhecida como podagra.12,22,23 Asarticulac¸ões dotornozelo e joelho
tambémsãolocaiscomunsdeartrite.8Oacometimento
oligo-articularepoliarticularémenoscomum,24maspodeocorrer
empacientescomgotadelongadataesemtratamento,bem como em pacientes com reduc¸ão acentuada esignificativa dosníveisdeácidoúricodevidoàterapiadereduc¸ãode ura-tos.Algunspródromos,comodor,desconfortoelimitac¸ãode movimento,podemindicarachegadadeumepisódioagudo degota.8
Ostofossãocolec¸õesmacroscópicasdecristaisdeUM visí-veisaoexameclínico,geralmenteumsinaldequeadoenc¸aé delongocursoequenãofoitratada.25,26Apresenc¸adetofos
estárelacionadaaoaumentododanoestrutural27eàperda
defunc¸ãoarticular,26suaocorrênciaédiretamenteligadaao
aumentodosníveisséricosdeurato.25Aterapiadereduc¸ãode
uratoestáassociadaàdiminuic¸ãodaformac¸ãodetofos,bem comoregressãodaquelesjáexistentes.28Agotacrônica
tam-bémtrazconsigolimitac¸ãodomovimentoarticular,edema dasarticulac¸õesedeformidaderadiologicamenteaparente.8
Lesõesemsaca-bocado,especialmentequandoapresentam borda em«cascadeovo»(overhanging edges–sinalde
Mar-tel),sãoachadosradiológicoscaracterísticosqueindicamgota crônicagraveedelongocursosemtratamento.29
Epidemiologia
Apesardagrandevariac¸ãodedadosentrediferentespaíses, acredita-sequeaprevalênciadagotaaumentounosúltimos seisanos.16NoestudoamericanoNationalHealthInterviewfoi
encontradoumaumentonaprevalênciadegotaautorrelatada de4,8/1.000em196730para9,4/1.000em1996.31Deacordocom
oJohnsHopkinsPrecursoresStudy,em1991aincidênciadegota nosEUAfoiestimadaem1,73/1.000.32NoBrasilaindaexiste
umacarênciadeestudosepidemiológicosnessaárea. Asrazõesparaoaparenteaumentonaincidênciadegotaao longodosúltimosanosaindanãoforamesclarecidas,apesar deváriosfatoresderiscojáteremsidodescritos.A hiperu-ricemia está diretamente ligada à gota,visto que 10% dos pacientes com hiperuricemiadesenvolvem gota e90% dos pacientes com gota têm altas concentrac¸ões de AUC.33 O
estudoFraminghamindicouumaumentodose-dependente doriscorelativoparagotacomoaumentodosníveisdeAUC. Outrosfatoresderiscorelacionadoscomagotaindicadospor esse estudoforam aingestãode álcool, oíndice demassa corporaleapressãoarterial.16,24,32,34–39 Sabe-sequetantoo
sobrepesoquantoaobesidadepodemaumentaraproduc¸ão endógenadeácidoúrico.40Oriscorelativodaincidênciade
gotaéde1,95emhomenscomíndicedemassacorporal(IMC) entre25e29,9kg/m2,comparadocomoriscorelativode1,00 quandooIMCéentre21e22,9kg/m2.Omesmoestudo obser-vouumaumentopara 2,97norisco relativoquandoo IMC émaiordoque35kg/m2.41Outrosestudosacrescentaramo
Cforamrelacionadosaumefeitoprotetorparao desenvolvi-mentodegota.36,42–45
Diagnóstico
O padrão-ouro no diagnóstico de gota é a observac¸ão de cristais de urato monossódicona microscopia ótica de luz polarizadacompensada, em queesses cristais apresentam birrefringêncianegativa.Aamostradeveser,depreferência, coletadadearticulac¸õesafetadasrecentemente,bemcomo dearticulac¸õesanteriormenteafetadas.12Entretanto,frentea
umaapresentac¸ãoclínicatípica,odiagnósticoclínicoé razo-avelmente preciso, é aceitável naausência de microscopia disponíveloude reumatologistas. Esse diagnóstico, porém, nãoédefinitivo.12
Apesardeserumapráticaclínicacomum,ousodecritérios declassificac¸ãocomfinsdediagnósticotemevoluídoaolongo daúltimadécada.46Apesardisso,recentementeumcritério
dediagnósticodefácilusodesenvolvidoparaatenc¸ão primá-riamostrou bomdesempenhonaatenc¸ão secundária,com bomvalorpreditivopositivonodiagnósticodegotaquando aanálisedolíquidosinovialnãoestádisponível.47
Após a comprovac¸ão da presenc¸a de cristais de UM no ambientearticular,éprecisoquantificaressadeposic¸ão,bem como suaextensão eo dano estrutural induzido.Além da anamneseedoexamefísico,recursosdeimagem,como radi-ografias,ultrassonografia etomografiacomputadorizadade duplaemissão, podemserúteisparaavaliarafasecrônica dadoenc¸aeosdanosacarretados.48Diagnósticosdiferenciais
devemserconsiderados,emespecialnagotadeapresentac¸ão oligoarticularepoliarticular,quepodemmimetizardiversas doenc¸as,taiscomoartritereumatoideeespondiloartropatias. Na forma monoarticular, aartrite sépticasempre deve ser descartada.8
Tratamento
Otratamentodagotabasicamentedivide-seemduasetapas: manejodacriseagudaeterapiadelongoprazo(tabela1).Na primeiraépreponderantealiviarador,diminuirainflamac¸ão
Tabela1–Manejodagotaagudaecrônica
Manejodagota
Crise(aguda) Longoprazo(crônica)
Objetivo
•Alíviodador
•Reduc¸ãodainflamac¸ão •Restaurac¸ãodacapacidade
articular
•Prevenc¸ãodenovascrises •Reduc¸ãodaconcentrac¸ãode
cristaisdeácidoúrico
Conduta
•Anti-inflamatóriosnão
hormonais
•Corticosteroides •Colchicina
Considerarassociac¸ãosedor persistenteouacometimento poliarticular.
•Alopurinol •Febuxostat
•Agentesuricosúricos •Uricasesrecombinantes
Orientarsobrefatoresderisco modificáveis.
e aincapacitac¸ão articular epara isso são usados agentes anti-inflamatórios;nasegundaetapaoobjetivoédiminuiras concentrac¸õesdeAUC,bemcomoprevenirnovascrises.Os anti-inflamatóriosnãosãomaisapropriadosaqui,quandose deve sevalertantode medidasfarmacológicasquantonão farmacológicas.28,49–53
Quanto à prescric¸ão medicamentosa, tanto para a fase agudaquantoparaaterapiadelongoprazo,algumas variá-veispodeminfluenciaraescolhadomedicamento,taiscomo disponibilidade,custo,eficáciaeindicac¸õesclínicas,devido apossíveiscomorbidadesdopaciente.Hipertensão,doenc¸as cardiovasculares,doenc¸a renalcrônicaediabetesão exem-plosdecondic¸õescomunsassociadascomagotaequedevem ser levadasemconta antes deo tratamento adequadoser estabelecido.54
Manejo
das
crises
agudas
Paracrisesdebaixaoumoderadaintensidade(índicededor menor ou igual a 6em umaescala de 0a 10) que envol-vem entreumaetrêsarticulac¸õespequenasouentreuma eduasgrandesarticulac¸ões,amonoterapiaérecomendada. Essapodeseriniciadatantocomanti-inflamatóriosnão este-roidesquantocomcolchicinaoucorticosteroides.55
Osanti-inflamatóriosnãoesteroides(AINEs)constituema terapiamaisusadanotratamentoprecocedaartritegotosa aguda56e,devidoàintensidadedascrises,podemser
admi-nistradosemsuasdosagensmáximas.6Essaclassecontacom
drogasdediferentespropriedadesfarmacocinéticase farma-codinâmicas,masqueagemdeformasemelhante:elastêm suafunc¸ãoanti-inflamatóriapormeiodainibic¸ãodas enzi-mascicloxigenases(COX),quecatalisamatransformac¸ãode ácidoaracdônicoderivadodefosfolipídiosdemembranaem prostaglandinas.54,57OsAINEspodemsernãoseletivos(como
ibuprofeno,indometacinaenaproxeno),queinibeasCOXdo tipo1e2,ouseletivo,paraCOX-1(comoaaspirina)ouparaa COX-2(comocelecoxibeoutros«coxibs»).54,58EntreosAINEs
comumente prescritosnagota,é tradicionalo emprego de indometacina.59 Entretanto, háevidênciasde quequalquer
AINEtemefeitosemelhantenareduc¸ãodaatividade inflama-tóriaagudanagota.19Comoospacientescomgotageralmente
têmcomorbidadeseasdosesdeanti-inflamatóriosprescritas são altas, inibidoresde bomba de prótons podemser usa-dosafimdeprevenirdanosgastrointestinais,comoulcerac¸ão, sangramentoseperfurac¸ão.Nessecontexto,osinibidoresde COX-2têmtantoefeitoquantoosinibidoresdaCOX-1,podem serumaboaopc¸ãoparaospacientescomafecc¸ões gastroin-testinais, como doenc¸a dorefluxo gastroesofágicoe úlcera péptica.60Noentanto,devidoàtoxicidaderenale
cardiovas-culardessesmedicamentos,seuusodevesercuidadosamente analisadoeindividualizado.
Acolchicina,umalcaloidederivadodeextratosdo ac¸afrão--do-prado,54 também é recomendada no tratamento de
primeira linha.6,54,55 Essasubstânciatemdiversosefeitosjá
relatados,ainibic¸ãoda divisãocelular(aoligar-seàs tubu-linas dosmicrotúbulos e impedir que formem o fuso) é o mais conhecido.54 Nocontexto da gota,essa func¸ão
libera, além desubstancias pró-inflamatórias,agentes qui-miotáxicosdeleucócitos.61Além disso,acolchicinainibe a
formac¸ãodo inflamassomo NLRP3 (estrutura multiproteica intracelular,importanteparaoprocessamentoealiberac¸ão dascitocinasinflamatóriasIL-1eIL-18)induzidaporcristais deácidoúrico.57,61 Ometabolismodacolchicinaéfeitopela
famíliadocitocromoP450e,portanto,essadrogapode inte-ragircomoutrosmedicamentosmetabolizadosporessavia.54
Alémdisso,antesdoseuemprego,asfunc¸õesrenale hepá-ticadevemseravaliadas.19Quantoàdosagem,hádiferenc¸as
entreasrecomendac¸õesdaLigaEuropeia Contrao Reuma-tismo(EuropeanLeagueAgainstRheumatism–Eular)6eoColégio
AmericanodeReumatologia(AmericanCollegeofRheumatology –ACR).62Aprimeirarecomendaumadosemáximade0,5mg
trêsvezesaodiaeasegundapropõeadministrarumadose de1,2g,seguidadeoutraadministrac¸ãode0,6mgumahora depois,repetida em12horas.AsdiretrizesdaACR comple-mentamqueotratamento comcolchicinaobtémmelhores resultadosseiniciadoematé 24horasdoiníciodos sinto-mas,nãodeveexceder36horasepermaneceatéqueacrise sejasuprimida.Aadministrac¸ãoendovenosadecolchicinaé extremamentetóxicaenãorecomendada.6
Osanti-inflamatóriosesteroides, oucorticosteroides sis-têmicos(CS),têmdiversosefeitosconhecidos nasupressão darespostainflamatória,comosupressãodarespostaimune, inibic¸ãodeprostaglandinaseleucotrienos,inibic¸ãodiretade fatoresdetranscric¸ãopró-inflamatórioseinibic¸ãode citoci-nascomoIL-1, IL-6,IL-8edeTNF-␣.54,63 Alémdisso, osCS
regulampositivamentegenesparafatoresanti-inflamatórios, envolvembloqueadoresdafosfolipaseA2.58Quantoàviade
administrac¸ão,essaapresenta-sebastanteamplaparaos cor-ticosteroides, pode ser oral, endovenosa,intramuscular ou intra-articular.19 O usooraléindicadoquandoháfalhano
tratamentocomcolchicinae/ouAINEsouquandoessesnão sãoindicados.54Nãoháevidênciadeumadoseconsiderada
idealparaessetratamento.Janssensetal.demonstraramque prednisolonanadosediáriade35mgéequivalenteaousode 500mgde naproxenoduasvezes aodia.64 Aadministrac¸ão
intramusculardeCSéumaopc¸ão,entretantoélimitadaao uso intra-hospitalare também não há consenso quanto à doseaserusada.19Ainjec¸ãodecorticoideintra-articularapós
aspirac¸ãodaarticulac¸ãoéconsideradaotratamentoidealpara acriseagudadegota,poisaaspirac¸ãoreduzrapidamenteador (pordiminuirapressãointra-articularcausadapeloprocesso inflamatório)eocorticoide,commínimaabsorc¸ãosistêmica, produzmaioresefeitoslocais.6
Acorticotropina (ACTH) éum hormônio secretado pela hipófiseeteminfluênciadiretanasecrec¸ãodeCSpelas adre-nais, estimula a produc¸ão de cortisol, corticosterona e de androgênios.54,65 OACTHrepresentoudurantealgumtempo
umaterapiaopcionalnaartritegotosaaguda,administrado eminjec¸ões intramusculares. O mecanismo de ac¸ão desse hormônionagotanãoébemestabelecido.Sabe-sequeoACTH podeinibirainflamac¸ãogotosaperifericamentepelaativac¸ão doreceptorde melanocortinatipo3,o queseriaumefeito secundário.65,66AxelrodePrestonconcluíramqueos
pacien-testratadoscomACTHintramuscularexperimentaramalívio dadormaisrapidamentedoqueaquelestratadoscom indo-metacinaoralquandocompararamosefeitosdeambosem pacientescomcrisegotosaaguda.67
Outro possível alvo na terapia é a IL-1, uma citocina envolvidana inflamac¸ãogotosa.Os cristaisde MU estimu-lamaproduc¸ão esecrec¸ãode IL-1emmonócitosecélulas mononucleares sinoviais, além de ativar o inflamassomo NLRP3,porissoqueainibic¸ãodessainterleucinaéválidano tratamento.68–70 Os inibidoresdeIL-1 sãoanaquinra,
cana-quinumabeerilonacepte,todosbiológicos.20,70,71Aindicac¸ão
dessesmedicamentosocorreapenasquandotodosos agen-tesanterioresforamdescartadosporfalhaouimpossibilidade notratamento.Aindaassim,essetratamentoédealtocusto, aindamaissecomparadocomofeitocomAINEs,easdrogas nãosãolicenciadasnamaioriadospaíses.
Porfim,háevidênciasdequecompressasdegeloaplicadas nolocalinflamadopodemsercomplementaresaotratamento farmacológico.72
Terapia
de
longo
prazo
Aoseiniciarumaterapiadelongoprazoparagotaháduas metas aatingir:reduzir osníveiscirculantesdeurato para baixodoponto desaturac¸ão, manteroAUCmenordoque 6,0mg/dLepreveniraformac¸ãodenovoscristaisdeUS.6O
métodomaisefetivoparaatingiresseobjetivoéaterapiade reduc¸ãodeuratos(ULT)ediversasclassesdedrogaspodem serusadasnapráticaclínicaatual.AULT,todavia,nãodeve seraplicadaapenasemparâmetrosmedicamentosos,o tra-tamentonãofarmacológiconagotatemumpapeldegrande importâncianocontextodaprevenc¸ãodenovascrises.73
Oprimeiropassoapósaresoluc¸ãodeumepisódiodeartrite gotosa agudaé explicarao paciente a natureza da crisee conscientizá-loacercadapossíveletiologiaedasmodificac¸ões emseuestilodevidaquepodemimpedirquenovascrises acontec¸am. Para isso,é indispensável umaboa anamnese, centradanahistóriafamiliar,históriamórbidapregressaenos hábitosdevida.Pode-sedizer,portanto,queotratamentoda gotaemsuaformacrônicaéindividualizado.74Assim,esses
pacientes devem ser informadossobre todos osfatores de risco não modificáveis que podemacelerar crises de gota, taiscomoidade,etniaegênero.Quantoaosfatoresderisco modificáveis–comohiperuricemia, obesidade,hipertensão, dislipidemia,doenc¸aisquêmica cardiovascular,diabetes mel-litus,doenc¸arenalcrônica,fatoresdietéticosemodificac¸ões abruptasnosníveisdeurato–,éimprescindívelaorientac¸ão sobremedidasdecontrole,comoreduc¸ãodamassacorporal; reduc¸ãodoconsumodecervejaedestilados;reduc¸ãodo con-sumodealimentosricosempurinas,comocarnevermelhae frutosdomar,ereduc¸ãodoconsumodebebidasealimentos ricosemfrutose,comomac¸ãelaranja.18,19,75
As comorbidades supracitadas também devem receber atenc¸ãoeestarsobcontrole.Umpontorelevantenesse con-juntoéaatenc¸ãoquesedeveteraosmedicamentosemuso pelopaciente.Osdiuréticos,tantotiazídicoscomo principal-menteosdealc¸a,aumentamoriscodeincidênciadegota,até empacientescomadoenc¸aestabilizada.76Alémdisso,Choi
bloqueadoresdoscanaisdecálcioaumentamaexcrec¸ãorenal deácidoúrico.77
O momento exato de iniciar umaULT não ébem esta-belecido, é consensual iniciá-la quando a gota está bem estabelecidaerelativamentegrave,istoé:crisesrecorrentes, duasoumaisporano,ouumacriseempacientecomdoenc¸a renalcrônica de estágio2ousuperior; presenc¸adeum ou maistofosnoexameclínicooudeimagem;62danoarticular
ounefrolitíase.Váriosestudosapontamque,umavez inici-ada,aULTnãodeveserdescontinuada,devido aoriscode recorrênciadaartriteaguda.78,79
Osinibidoresdaxantinaoxidasesãodrogasquediminuem aconcentrac¸ãode uratospor meio dainibic¸ão de sua sín-tese.Aenzimaxantinaoxidase(XO)catalisaasduasúltimas etapasnometabolismodaspurinasemhumanos:conversão dehipoxantinaemxantinaedexantinaaurato.4,80 Existem
doisfármacoscapazesdeinibiressaenzima:oalopurinoleo febuxostate.
Alopurinol é uma droga considerada de primeira linha nareduc¸ãode uratos,issoporserefetivo(em até90% dos pacientes73),deusobemestabelecido,administradoapenas
umavezaodia,debaixocustoerelativamenteseguro.6Por
essemotivo,éomedicamentomaisprescritonaULT.81Tanto
oalopurinolquantoseuprincipalmetabólitoativo,oxipurinol, sãoinibidorescompetitivos nãoespecíficosda hipoxantina oxidaseedaxantinaoxidase,respectivamente.Assim,ambos sãocapazesdediminuiraproduc¸ãodeácidoúrico,levama umaumentodasconcentrac¸õesdexantinaehipoxantinano fluidoextracelular.73,81,82 Ooxipurinolrespondepor90%da
biodisponibilidadedoalopurinoleépreferencialmente excre-tadopelosrins.81
Oajustededosedoalopurinoldeve serindividualizado, inicia-se com 100mg e aumenta-se nessa mesma quanti-dademensalmenteaté queos níveisde uratoestejam sob controle(uricemiaalvomenorouiguala6,0mg/dL ou, ide-almente, 5,0mg/dL), em um máximo de 900mg.55 A dose
diária mais bem estabelecida é de 300mg, contudo nessa dosagem cerca de metade dos pacientes atingem controle da enfermidade.83,84 Os efeitoscolateraisaparecemematé
20% dos pacientes, intolerância gastrointestinal, náusea e erupc¸õescutâneassãoosmaiscomuns.85 Em1984foi
des-crita a síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (hoje conhecidacomoDRESS–drugreactionorrashwitheosinophilia and systemic symptoms85), que envolve febre, erupc¸ão
cutâ-nea, eosinofilia, hepatite, insuficiência renal progressiva e morte devido a vasculite de múltiplos órgãos.58 Síndrome
de Steven-Johnson e necrólise epidérmica tóxica podem associar-se aoquadro ouocorrer deforma isolada (conhe-cidacomoSCAR–severe cutaneousadversereactions).85 Essas
reac¸ões ocorrem com maiorfrequência em pacientes com insuficiência renal pré-existente ou emuso de diurético.58
Há evidências, também, do maior risco para reac¸ões de hipersensibilidade naqueles que iniciaram a terapia recentemente.85
Febuxostateéuminibidor daXOderivado deácido tia-zolocarboxícilico altamente específico. Inibe seletivamente tanto a forma oxidada quanto reduzida da XO, por meca-nismoscompetitivosenãocompetitivos.Temmetabolismo essencialmentehepático,époucaaquantidadeexcretadana urina34,41,86(emtornode10%87).Devidoaessacaracterística,
o febuxostaterevela-se umaopc¸ãopromissora aos pacien-tes comdoenc¸a renal crônica.Além disso, emcomparac¸ão comalopurinol,febuxostatenãonecessitadeajustesdedose etem menosinterac¸õesmedicamentosas quepodem limi-taraeficáciaouseguranc¸a.34,41,86 Entreosefeitoscolaterais
identificados,estãoalterac¸õesnasprovasdefunc¸ãohepática e, emalgunscasos relatados,a possibilidade deum efeito cardiovascularadverso.Porisso,nãoserecomendaousode febuxostateempacientescominsuficiênciacardíaca.19Vários
estudosconfirmamaefetividadedofebuxostatefrenteao alo-purinolnadosede300mg,apontodeváriospaíses–como EUA, Canadá e 20 paíseseuropeus – játeremliberado seu uso nasdoses de 40,80ou 120mgdiários.84,88 Desde2012
ofebuxostateérecomendadopelaACRcomoprimeiralinha naterapiadereduc¸ãodeuratos.89Devidoprincipalmenteao
custo,seuusoémaisindicadonocasodefalhaou impossibi-lidadedousodealopurinol.90
Agentesuricosúricos(probenecida,benzobromaronae sul-finpirazona)sãoácidosorgânicosfracoscujoprincipalefeito éaumentaraexcrec¸ãorenaldeácidoúrico,issoporinibic¸ão detransportadoresdeânionsnotúbulocontorcidoproximal (URAT1),responsáveispelareabsorc¸ãodeurato. A probene-cidaéoúnicoagenteuricosúricoatualmentedisponívelnos EUA.Abenzobromaronaeraamplamentedisponívelem paí-sesdaEuropa,ÁsiaeAméricadoSul,masfoirestritaem2003, apósrelatosdehepatotoxicidadegraveesupressãodamedula óssea.91Osuricosúricossãoagentesdesegundalinhano
tra-tamentodagota,tornaram-sedeprimeiralinhaapenasnos pacientesquenãotoleramouquandonãoestáindicadoum inibidordaXO.Alémdisso,essasdrogasaumentam conside-ravelmenteaconcentrac¸ãodeácidoúriconosductoscoletores epredispõem acálculos.62 Jáforam descritaspropriedades
uricosúricasnolosartanenofenofibrato,emboradiscretas.92
Outroefeito uricosúricoleve,no entantopersistente, jáfoi observadonavitaminaCemdosesdiáriasmenoresdoque 500mg.93 Lesinurade,umpromissoruricosúricoemestágio
finaldedesenvolvimentoclínicoparaaprovac¸ão, caracteriza--seporserinibidordatranscriptasereversanãonucleosídico inicialmentedesenvolvidoparatratarHIV.91
Mamíferos nãoprimatase algumasavesnão têm urato como produtofinal dometabolismode purinas, pois outra enzima,auricase,catalisaatransformac¸ãodeuratoem alan-toína,produtosolúvelefacilmenteexcretado.94 Pegloticase
é uma uricase recombinante de origem porcina, ligada a várioscordões deetilenoglicolparaprolongaraatividadee reduzir a imunogenicidade.94 Os níveis de AUC diminuem
a níveis muito baixos ou indetectáveis poucas horas após aadministrac¸ãoendovenosade8mgdepegloticase.52Além
disso,infusõesrepetidaspromovemareabsorc¸ãode depósi-tosdecristaisdeUM, sãoeficazeserápidasnareduc¸ãode tofos.95,96Hádescric¸õesdepacientesqueformamanticorpos
contraapegloticase,oquereduzsuaac¸ãoeaumentaorisco dereac¸õesdehipersensibilidade.97Atualmente,ainfusãode
pegloticaseestálicenciadanosEUAparacasosrefratáriosà terapiaoral.6,62
Purinas
Hipoxantina
Xantina
Ácido úrico
Alantoína Uricase
Pegloticase
Hiperuricemiae formação de cristais
de urato
Formação de cálculos de ácido úrico Excreção renal
(10% do filtrado) na pele a articulações, levandoDeposição de cristais de urato a intensa resposta inflamatória
(gota aguda)
Olchicina AINEs Corticoides Canaquinumabe Uricosúricos
Lesinurade Losartana Febuxostate
Alopurinol Oxipurinol
URAT1
XO XO
XDH XDH
Febuxostat
Alopurinol Oxipurinol
Figura1–Medicamentosesuasviasdeac¸ãoparaotratamentodagota.
de ácido úrico ocorre por filtrac¸ão renal. A reabsorc¸ão na alc¸adeHenle,viareceptoresURAT1,representaofatormais importante de retorno dos uratos para a corrente sanguí-nea.Osagentesuricosúricos(probenecida,benzobromarona esulfinpirazona)diminuemareabsorc¸ãodosuratos. Lesinu-rade,aindaemtestes,elosartana,teriamefeitossemelhantes. O excesso de ácido úrico predispõe a hiperuricemia e a formac¸ãodecristaisdeurato,que,aoseacumularnos teci-dosearticulac¸ões,geramintensarespostainflamatórialocal, controlada com colchicina, anti-inflamatórios não esteroi-dais, corticosteroides ou, menos comum, canaquinumabe, anticorpomonoclonalanti-IL1.Outraconsequênciada hipe-ruricemiademonstradanoesquemaéaformac¸ãodecálculos renais.Aenzimauricase,quenãoestápresenteem mamífe-ros,converteácidoúricoemalantoína,produtopoucotóxicoe facilmenteexcretadopelosrins.Apegloticase(uricase pegui-lada)podeexercerasmesmasfunc¸õesdessaenzima(fig.1).
Opc¸ões
e
limitac¸ões
do
mercado
farmacológico
brasileiro
Agota éconsideradaaformamaiscomumde artrite infla-matória em homens acima de 40 anos. Conhecida desde a antiguidade, a chamada «doenc¸a dos reis» atraiu
inves-tigadores clínicos ao longo de vários séculos. Entretanto, otratamento permaneceu praticamenteinalteradodurante quaseumséculo,atémeadosde2008,quandooconselho
con-sultivodoFDAaprovouavendadaprimeiranovadrogaem quatrodécadasparatratamentodegota,ofebuxostate.Desde então,aindanãoháprevisãoparaaentradadesse medica-mentonoBrasilemuitospacientescom insuficiênciarenal quesebeneficiariamdofebuxostatenecessitamimportara medicac¸ãosobreceitamédica.Notratamentodacriseaguda, acolchicina,oscorticosteroideseumaamplagamade anti--inflamatóriosnãohormonaisestãodisponíveisnomercado brasileiro,usadosdeacordocomaexperiênciados especia-listas.Ocanaquinumabenãotemsidoumaopc¸ãofrequente detratamentodacriseagudaporcausadoseualtocustoe devidoàboarespostaàsmedicac¸õestradicionaisnamaioria doscasosdecrisesagudas.
Tabela2–Situac¸ãodosmedicamentosparao
tratamentodegotadeacordocomaagênciareguladora
Medicamento Agênciareguladora
Anvisa FDA EMA
AINEs Liberado Liberado Liberado
Colchicina Liberado Liberado Liberado Corticosteroides Liberado Liberado Liberado
Canaquinumabe – Liberado Liberado
Alopurinol Liberado Liberado Liberado
Febuxostat – Liberado Liberado
Probenecida Liberado Liberado Liberado
Benzobromarona Liberado – –
Sulfinpirazona – Liberado Liberado
Pegloticase – Liberado Liberado
Anvisa,AgênciaNacionaldeVigilânciaSanitária(Brasil);EMA, Euro-peanMedicinesAgency(Europa);FDA,FoodandDrugAdministration
(EUA).
deefeitos indesejáveis denatureza alérgica,especialmente reac¸õescutâneasebroncoespasmo.Entretanto,umarecente revisãosistemáticaevidenciouqueempacientesgotososcom insuficiência renal a rasburicase, o febuxostate, a benzo-bromaronaeoalopurinolcombenzbromaronaparecemser efetivoseseguros.98
Abenzobromaronaéproibidanomercadoamericano,mas aexperiênciaterapêuticanoBrasiltemsidopositiva,deforma isoladaouassociadaaoalopurinolemcasosrefratários.99
Ape-sardevárioslaboratóriosnacionaisproduziremamolécula, algunspacientesqueixam-sedafaltaesporádicadoproduto nomercadonacionalemuitasvezesoptampelamanipulac¸ão farmacológicadoproduto.100
Oalopurinol,semdúvidas,temsidoaprincipalmedicac¸ão paraareduc¸ãodosníveisdeuricemiadepacientescomgota no Brasil e recentemente uma metanálise evidenciou sua espetacularseguranc¸a,101apesardorelatodecasosde
necro-epidermiólisetóxica102eóbitocomoproduto.103
Seu metabólito ativo, o oxipurinol, disponível no mer-cadoeuropeu,infelizmentetambémnãoestádisponívelno mercadobrasileiro.Todavia,umquestionárioaplicadoa reu-matologistasnadécadade90evidenciouacolchicinacomoo produtomaisprescritoparaotratamentodagotanoBrasil.104
Asrecentesdescobertasqueindicam queaelevac¸ão do ácido úrico é um fator importante de risco cardiovascu-lar tem forc¸ado a mudanc¸a de cenário no tratamento de pacientescomhiperuricemia,oquedeveráimpactarno tra-tamentodaartritegotosanoBrasil,como temocorridoem outrospaíses.105 Finalmente,para os próximosanos,
acre-ditamosquehá umagrandeoportunidadepara omercado farmacológicobrasileiroemrelac¸ãoaotratamentodagotae especialmenteparapacientesusuáriosdesistemasprivados desaúdeedoSUS(SistemaÚnicodeSaúde).Apresentamos natabela2umacomparac¸ãodapresenc¸adosprodutos farma-cológicosnostrêsmercadoseuropeu,americanoebrasileiro.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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