Rev. bras. ortop. vol.52 número2

rev bras ortop.2017;52(2):141–147

SOCIEDADE BRASILEIRA DE ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA

w w w . r b o . o r g . b r

Artigo

Original

Transformac¸ão

maligna

na

osteomielite

crônica

夽

Diogo

Lino

Moura

_,

_Rui

_Ferreira

_e

_António

_Garruc¸o

CentroHospitalareUniversitáriodeCoimbra,Coimbra,Portugal

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem6dejaneirode2016 Aceitoem6deabrilde2016

On-lineem4deoutubrode2016

Palavras-chave:

Osteomielite Tumoresmalignos

Carcinomadecélulasescamosas Transformac¸ãocelularneoplásica

r

e

s

u

m

o

Introduc¸ão: Degenerac¸ãocarcinomatosaéumacomplicac¸ãoraraetardiaquesedesenvolve décadasapósodiagnósticodeosteomielitecrônica.

Objetivos:Apresentarosresultadosdeumestudoretrospectivodeseiscasosdecarcinoma espino-celularemumcontextodeosteomielitecrônica.

Métodos:Identificamosseiscasosdecarcinomaespino-celularrelacionadosàosteomielite crônica.Acausaeascaracterísticasdaosteomieliteforamanalisadas,bemcomootempo decorridoatétransformac¸ãomaligna,ossinaisdesuspeitademalignizac¸ão,alocalizac¸ão eotipohistológicodocâncereotipoeosresultadosdotratamento.

Resultados: Otempomédioentreacausadaosteomieliteeodiagnósticodatransformac¸ão malignafoide49,17anos(intervalo:32a65).Ocâncerteveorigememosteomielitesda tíbiaemcincocasoseemumaosteomielitedofêmuremumcaso.Aanálisehistológica demonstroucarcinomaespinocelularcutâneoemtodososcasos.Todosospacientesforam estadiadoscomo N0M0,comexcec¸ãodeumqueapresentavaatingimentodosgânglios linfáticoslomboaórticos.Otratamentofoiaamputac¸ãoproximalaotumoremtodosos paci-entes.Nenhumdospacientesapresentousinaisderecidivalocaleapenasumdesenvolveu metastizac¸ãodocarcinomaespinocelular.

Conclusão:Odiagnósticoprecoceeaamputac¸ãoproximalaotumorsãofundamentaispara oprognósticoeosresultadosfinaisnatransformac¸ãomalignasecundáriaaosteomielite crônica.

©2016SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublicadoporElsevierEditora Ltda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Malignant

transformation

in

chronic

osteomyelitis

Keywords:

Osteomyelitis Malignanttumors Squamouscellcarcinoma Neoplasiccelltransformation

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction:Carcinomatousdegenerationisarareandlatecomplicationdevelopingdecades afterthediagnosisofchronicosteomyelitis.

Objectives: Topresenttheresultsfromaretrospectivestudyofsixcasesofsquamouscell carcinomaarisingfromchronicosteomyelitis.

夽

TrabalhodesenvolvidonoCentroHospitalareUniversitáriodeCoimbra,Coimbra,Portugal.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:[email protected](D.L.Moura).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2016.04.007

Methods: Sixcasesofchronicosteomyelitisrelatedtocutaneoussquamouscellcarcinoma wereidentified.Thecauseandcharacteristicsoftheosteomyelitiswereanalyzed,aswellas timeuptomalignancy,thesuspicionsignsformalignancy,thelocalizationandhistological typeofthecancer,andthetypeandresultofthetreatment.

Results: Themeantimebetweenosteomyelitisonsetandthediagnosisofmalignant de-generationwas49.17years(range:32to65).Thecarcinomaresultedfromtibiaosteomyelitis infivecasesandfromfemurosteomyelitisinone.Thepathologicalexaminationindicated cutaneoussquamouscellcarcinomainallcases.AllthepatientswerestagedasN0M0, exceptforone,whoselomboaorticlymphnodeswereaffected.Thetreatmentconsisted ofamputationproximaltothetumorinallpatients.Nopatientpresentedsignsoflocal recurrenceandonlyonehadcarcinomametastasis.

Conclusion: Earlydiagnosisandproximalamputationareessentialforprognosisandfinal resultsincarcinomatousdegenerationsecondarytochronicosteomyelitis.

©2016SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublishedbyElsevierEditora Ltda.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

A osteomielite crônica é uma infec¸ão óssea duradoura e persistente provocada por complexas colônias de microrganismos envolvidos numa matriz de proteínas e polissacarídeos,obiofilme,queasprotegetantodosistema imunitáriodoorganismocomodaac¸ãodosantibióticos.1,2_A

osteomielitepodeterorigemhematogênica,porcontiguidade deumfocodeinfec¸ãoouporinoculac¸ãodireta.1_Aocontrário

daosteomielitehematogênica,aincidênciada osteomielite por contiguidade de um foco de infec¸ão com origem em traumatismo,cirurgiaouimplantestemaumentado.3

Onãotratamentoouinsucessonotratamentoda osteomi-eliteaguda,associadoafatorescomolesõesimportantesdos tecidosmolesenvolventes,pobrevascularizac¸ãoóssea, com-promissosistémicoemicrorganismosmúltiploseresistentes, conduzaumestadodeinfec¸ãoósseacrônicaerefratária,cuja atividade inflamatória constante tem como consequências adestruic¸ão ósseaepode favorecer o desenvolvimentode neoplasias.1,3 _{A incidência de transformac¸ão maligna em}

osteomielitescrônicasémuitoreduzidanospaíses desenvol-vidos,noentantopermaneceumproblemaimportantenos paísescomcuidadosdesaúdemaisprecários.1

Asinfec¸õesporparasitaseoseuefeitonasinalizac¸ãodas célulasestaminaissãoumadasteoriasmaisantigasdaorigem docancro.4,5_{Aceita-seatualmentequepodemosestara}

subes-timaraassociac¸ãoentreinfec¸ãocrônicaeodesenvolvimento deneoplasiasmalignas.5_{Algunsautoresadmitemquemaisde}

25%dasneoplasiasmalignaspodemterorigemnainflamac¸ão crônicaeemagentesinfeciosos,háevidênciaelevadade algu-masdessasassociac¸ões,taiscomoentreSalmonellaTyphieo carcinomahepatobiliar;OpisthorchisviverrinieClonorchis sinen-siseocolangiocarcinoma;Schistosomahematobiumeocancro dabexiga;ahidradenitesupurativaecarcinomacutâneo espi-nocelular,entreoutros.5,6

Omecanismoexatodetransformac¸ãomalignapermanece desconhecido.Admite-seque,deformamultifatorial,oestado inflamatóriocrônicocomporta-secomoumagentepromotor nocomplexoprocessodacarcinogênese.1,6_{Atransformac¸ão}

malignainicia-senapeleounoepitéliodafístulaeinfiltra ostecidosadjacentes, incluindooosso.7,8 _{Aprevalênciade}

transformac¸ão malignana osteomielitecrónica varia entre 1,6 e 23%, os ossos mais atingidos são a tíbia e o fêmur. Atransformac¸ãomalignamaisfrequentementeencontrada é o carcinoma espinocelular da pele.1,5,9,10 _{O aumento da}

drenagem fistulosa,a persistência, ocrescimento ou exofi-tose de uma úlcera ou massa podem ser sinais de alerta detransformac¸ãomaligna.1,11 _{Todosospacientescom}

úlce-ras e fístulas associadas a osteomielite crónica devem ter seguimento frequente eatentoequalquer alterac¸ão carac-terística numa ferida crônica deve levantar a suspeita de transformac¸ãomaligna.8,12 _{Odiagnósticoéconfirmadocom}

baseembiópsias,devemessasserefetuadasprecocemente emmúltiploslocaiseprofundidades,incluindoúlcera,fístula eosso,demodoaaumentaraprecisãodiagnósticae redu-zir onúmero defalso-negativos.10,12,13_{Após diagnóstico de}

transformac¸ãomalignaéfundamentalestadiaradoenc¸a neo-plásica eavaliara presenc¸ademetástases adistância,por meiodeestudosportomografiacomputorizada,ressonância magnéticanuclearetomografiadeemissãodepositrões.12

O tratamento cirúrgico definitivo e o mais frequente-menteusado nessassituac¸ões, namedidaemqueamaior parte dos pacientes têm doenc¸a avanc¸ada, éa amputac¸ão proximal àneoplasia.7,10 _{Está indicada quimiorradioterapia}

adjuvantenadoenc¸ametastáticaeemtumoresdealtograu.14

Em pacientes selecionados sem doenc¸a metastática pode--seoptarporexcisãotumoralalargadacomconservac¸ãodo membro.1

Oprincipalfatorprognósticoéoestadiamentodadoenc¸a neoplásica.8,10 _{Namaioriadoscasos,oscarcinomas}

espino-celularesemosteomielitecrônicasãoagressivos,têm altos níveis de recidiva local ede metastizac¸ão. A metastizac¸ão é precoce, ocorre a maioria nos primeiros 18 meses após transformac¸ãomalignaelocaliza-seprincipalmentenos gân-glios linfáticos.15 _{Noentanto,seopaciente nãoapresentar}

doenc¸ametastáticaduranteosprimeirostrêsanosealesão tumoral tiver sido corretamente excisada, o prognóstico é favorável.15_{Odiagnóstico precoceeotratamento agressivo}

dastransformac¸õesmalignasdasosteomielitescrônicassão fundamentais para o prognóstico e os resultados finais.1

rev bras ortop.2017;52(2):141–147

143

Material

e

métodos

Foiefetuada umaanálise retrospectivadospacientes diag-nosticados com transformac¸ão maligna em contexto de osteomielitecrônica.Aavaliac¸ãofoifeitacombaseem con-sultadeprocessosclínicoseconsistiunaanálisedaetiologia da osteomielite crônica e das suas características, tempo decorridoatédiagnósticodatransformac¸ãomalignae moti-vosque conduziram aoseu diagnóstico, localizac¸ão etipo histológicodocancro,tratamentocirúrgico efetuadoeseus resultados.

Resultados

Apresenta-seumasériedeseispacientesdiagnosticadoscom transformac¸ão maligna de osteomielite crônica (tabela 1). Todos os pacientes sãodo sexomasculino. Verifica-se que emdoisterc¸osdaamostraaosteomielitecrónicateveorigem emtraumatismosocorridosnumaidadeprecoce,enquantoo outroterc¸oesteveassociadoaorigemhematogênica decor-rente de infec¸ões não especificadas ocorridas na infância. Todasascausastraumáticasdasosteomielites corresponde-ramafraturasexpostasdomembroinferior,comexcec¸ãode umpacientecujotraumatismonãofoipossívelapurarassuas características.Apernafoiosegmentoanatômicoatingidoem todosospacienteseatíbiacorrespondeaoossomais atin-gido.Emumdospacientes,apesardeaosteomieliteatingir osossosdaperna,essateveorigemnumafraturaexpostado fêmur,desenvolveutardiamenteumaúlceracrônicanaperna que viria a malignizar. Em83,33% dos pacientes a origem daosteomieliteocorreunainfância,enquantoumpaciente teveotraumatismoinicialaos39anos.Emtodosospacientes foramnecessáriasdécadasdeevoluc¸ãodaosteomieliteatéa malignizac¸ão,comvalormédiode49,17anos(mínimode32e máximode65).

Apresenc¸apersistentedeumaúlceracrónicafoiosinal de alarme presente em todos os pacientes dessa série. Foram também identificados outros sinais de suspeita de transformac¸ão maligna: em um dos pacientes verificou-se tambémoaumentodaintensidade dadrenagempurulenta fistulosae emoutroo aumentorecentedas dimensões da úlcera(figs.1-4).OStafilococosaureusfoidetectadoemtodasas análisesmicrobiológicas,aPseudomonasaeruginosaesteve pre-senteemdoispacienteseoProteusmirabilisemumpaciente. Emdoispacientesverificou-setambémfraturapatológicada tíbia,queétambémumadascomplicac¸õesdaosteomielite crônica(fig.4).

Otipodeneoplasiaencontradofoiocarcinoma espinocelu-larcutâneo,queseverificouemtodosospacientesdaamostra. Em 83,33% dos pacientes não foram detectados sinais de metastizac¸ão,enquantoumpacienteapresentavadados ima-giológicosquesugeriamatingimentodosgânglioslinfáticos lomboaórticos.Apesardeoestadiamentoinicialcorresponder aN0M0,foidetectadaapóscincomesesemumdospacientes umalesãolíticanaporc¸ãoproximaldofémurcontralateral, queveioaseconfirmartratar-sedeumametástasecom ori-gemnocarcinomaespinocelular.

Aescolhaterapêuticaemtodos ospacientesfoi a cirur-giamutiladora,notadamenteaamputac¸ãopeloterc¸odistalda coxa.Nopacientecomosteomielitecrônicadofêmure inva-sãodosgânglioslinfáticoslomboaórticos,adesarticulac¸ãoda ancaealinfadenectomianecessáriasobrigariamauma hemi-pelvectomia.Noentanto,devidoaosriscosinerentesaessa cirurgiaeàdificuldadedecoberturacutânea,optou-sepornão afazereprocedeu-seaumaamputac¸ãopaliativapeloterc¸o distaldacoxa.Nenhumdospacientesdesenvolveurecidiva local.

Àexcec¸ãodeum,todosospacientesdaamostranãoestão vivos.Noentanto,sóemumúnicopacienteéqueacausade morte esteverelacionadacomamalignizac¸ãoda osteomie-lite,enquantoemtodososoutrosamortefoiprovocadapor outrasdoenc¸asassociadas.Otempodevidaapósdiagnóstico

Figura1–PacienteLMM.A,radiografiacomsinaisdeosteomielitecrônicadatíbia;B,transformac¸ãomalignadaúlcera

r e v b r a s o r t o p . 2 0 1 7; 5 2(2) :141–147

Tabela1–Sériedepacientes

Paciente Causada

osteomielite Osso atingido Idadedo pacientena origemda osteomielite (anos) Tempo decorridoaté diagnóstico neoplásico (anos)

Sinaldesuspeita delesão neoplásica Agentes infecciosos Tipode neoplasia Graude metastizac¸ãono estadiamento inicial

Tratamento Tempodevida

apósdiagnóstico deneoplasia

(anos)

Idade(anos)à datadamortee

causa

JMB,♂ Fratura

expostado fêmur

Fêmur+Tíbia, Fíbula

7 65 Úlcerasem

respostaa tratamentoe aumentoda drenagem fistulosa Stafilococos aureuse Proteus mirabilis Carcinoma espinocelular cutâneo Gânglios linfáticos lombo--aórticos (N1M0) Amputac¸ão peloterc¸o distaldacoxa

8 80(acidente

vascular cerebral)

LMM,♂ Hematogênica

apósinfec¸ão não especificada

Tíbia 6 57 Úlcerasem

respostaa tratamento Stafilococos aureus, Pseudomonas aeruginosa Carcinoma espinocelular cutâneo

Não(N0M0) Amputac¸ão

peloterc¸o distaldacoxa

Vivo atualmente

–

JLF,♂ Hematogênica

apósinfec¸ão não especificada

Tíbia 7 62 Úlcerasem

respostaa tratamentoe crescimento recente Stafilococos aureus, Pseudomonas aeruginosa Carcinoma espinocelular cutâneo

Não(N0M0) Amputac¸ão

peloterc¸o distaldacoxa

2 71(acidente

vascular cerebral)

AJS,♂ Fratura

expostae esfaceloda perna

Tíbia 6 43 Úlcerasem

respostaa tratamento Stafilococos aureus Carcinoma espinocelular cutâneo

Não(N0M0) Amputac¸ão

peloterc¸o distaldacoxa

7 56(enfarte

agudodo miocárdio)

SCL,♂ Traumatismo

localnão especificado

Tíbia 10 32 Úlcerasem

respostaa tratamento Stafilococos aureus Carcinoma espinocelular cutâneo

Não(N0M0) Amputac¸ão

peloterc¸o distaldacoxa

1 43(Doenc¸a

renalcrônica)

AVS,♂ Fratura

expostada tíbia

Tíbia 39 36 Úlcerasem

respostaa tratamento Stafilococos aureus Carcinoma espinocelular cutâneo Não(N0M0) Desenvolveu metastizac¸ão posterior-mente. Amputac¸ão peloterc¸o distaldacoxa

rev bras ortop.2017;52(2):141–147

145

Figura2–PacienteJLF.A,radiografiacomsinais

deosteomielitecrônicadatíbia;B,transformac¸ãomaligna

daúlceraemcarcinomaespinho-celular.

deneoplasia foide3,8anos,comumvalormínimo deseis mesesevalormáximodeoitoanos.Opacienteque apresen-tavaosteomielitecrónicaconcomitantedofêmurtevecomo complicac¸ãoainfec¸ãodocotodeamputac¸ão,com necessi-dadedelimpezacirúrgicadofêmur(fig.5).

Discussão

Osestudosnaliteraturaanglo-saxônicasobretransformac¸ão maligna em osteomielite crónica são escassos, consistem sobretudo emcasos clínicosisolados.1 _{Apenas dois artigos}

apresentam séries, um deles com seis casos e outro com sete casos.1,7,10 _{Este artigo representa, portanto, uma das}

primeiras análises de uma série de pacientes diagnostica-doscomtransformac¸ãomalignaemcontextodeosteomielite crônica.

Oatingimentopredominantedosexomasculino estáde acordo com a literatura.1 _{Na nossa série, a maioria das}

osteomielites crônicas teve origem num traumatismo. O traumatismocontinuaaseracausamaisfrequentede osteo-mielite,asfraturasexpostasdosossoslongosestãoassociadas aíndicesdeinfec¸ãode4a64%etaxaderecidivadainfec¸ão entre20e30%.9,10,16,17_{Atíbiaéoossomaisatingido,}

segue--seofêmur,oqueestádeacordocomorelatadonasoutras séries.1,5,9,10

Osestudosnessaáreademonstramqueapresenc¸ade oste-omielitecrónicacomanosoudécadasdeevoluc¸ãoéofator maisimportante para asuamalignizac¸ão,varia entre 18e 72anosdesdeodiagnósticodaosteomieliteatéaodiagnóstico de malignizac¸ão.1,10,12 _{Em todos os pacientes desta}

amos-tra verifica-se que foram necessárias décadas de evoluc¸ão daosteomieliteatésediagnosticaraosteomielite.O princi-palsinalde suspeitadetransformac¸ãomalignaencontrado foiapersistênciadeumaúlceraátona,quenãorespondeao

Figura3–PacienteAJS.A,radiografiacomsinaisdeosteomielitecrônicadatíbiaesinaisderesquíciosdechumbodebala

Figura4–PacienteAVS.Radiografiacomsinaisdeosteomielitecrônicadatíbia,fraturapatológica(A)enãoconsolidac¸ão

apósseissemanas(B).Transformac¸ãomalignadaúlceraemcarcinomaespinho-celular(C).

Figura5–A,radiografiadopacienteJMBaosseisanosdepós-operatóriodaamputac¸ãodacoxa,comsinaisradiográficos

deosteomielitedofêmur;B,fistulografiaquedemonstratrajetofistulosodeorientac¸ãoposterioreascendente,numa

extensãodecercade6,5cm,emcomunicac¸ãocomocanalmedulardofêmur.

tratamento,seguidodoaumentorecentedas dimensõesda úlceraeaumentodadrenagem.Ossintomasmais frequen-tes desuspeita de transformac¸ãomalignasão adrenagem acentuada,anãomelhoriadalesãoapóstrêsmesesde tra-tamento,seguem-selesãoaumentadaouexofítica,eritema, hemorragia,linfadenopatiae,menosfrequentemente, hiper-caliemia,perdadepeso,anorexiaehiperpigmentac¸ãodapele circundante.1_{OStafilococosaureus,talcomoemoutros}

traba-lhos,foiomicroorganismomaisfrequentementedetectado.1

Atransformac¸ãomalignamaisfrequentenaosteomielite crô-nicaéocarcinomaespinocelularcutâneo,quecorresponde

aoúnicotipohistológiconeoplásicoencontradonasérieem estudo.1,5,9,10

Na maioria dos casos, como referido na introduc¸ão, os carcinomasespinocelularesemcontextodeosteomielite crô-nicasãoagressivosetêmaltosníveisderecidivalocalede metastizac¸ãoprecoce.15_{Apesardessesdados,noestudoatual}

verificou-sequeasneoplasiasnãoapresentavamquandodo seudiagnósticosinaisdedoenc¸ametastáticaem83,3%(n=5) doscasos.Alamietal.7_{identificaramtambémestádiosN0M0}

emtodososseispacientesdoseutrabalho,enquantoAltay

rev bras ortop.2017;52(2):141–147

147

apresentavam estádio N0M0, dois apresentavam estádio N1M0,umapresentavaestádioN1M1eooutrofaleceusem terfeitoestadiamento.Umdospacientesdessasérie, esta-diadocomoN0M0,veioadesenvolvermetástasesósseasem cincomeses.Essesdadosapontamparaumanecessidadede vigilânciaemonitorac¸ãoassíduadestescasos, incluindoos estadiadoscomoN0M0,oquesedeveàprecocidadeerapidez dadisseminac¸ãometastática.

Aamputac¸ãoproximalàlesãoéumtratamentocirúrgico quepermite resolvernãosóa lesãoneoplásicacomo tam-bémaosteomielitecrônica,éotratamentopadrão-ouronas transformac¸õesmalignasdasosteomielites.Emtodosos paci-entesdestaamostrafoiefetuadaumaamputac¸ãopeloterc¸o distaldacoxaeemnenhumdoscasossedesenvolveurecidiva local.Amédiadetempodesobrevivênciaapósdiagnósticoda neoplasiafoideapenas3,8anos.Issopode-seexplicarpor ofalecimentodequatrodoscincopacientestersidodevido aoutrasdoenc¸asassociadas,enãodevidoàmalignizac¸ãoda osteomieliteouaoprocedimentocirúrgicoefetuado(tabela1). Curiosamente,opacientecomvalormáximode sobrevivên-cia(oito anos)foi aqueleemqueseprocedeuàamputac¸ão paliativapela coxa eque apresentava osteomielitecrônica concomitantedofémuresuspeitadeatingimentodos gân-glioslinfáticoslomboaórticos.Aquestãoda necessidadede linfadenectomiaregionalpermanececontroversa,namedida emquemuitasvezesoaumentodasdimensõesganglionares éapenasreativoàinflamac¸ão.10_{Noentanto,admite-se}

atu-almentequeseossinais delinfadenopatiapersistiremseis a12semanasapósaamputac¸ão,énecessáriaasuaexcisão cirúrgica.10,11_{Nocasoanterior,provavelmenteasadenopatias}

lomboaórticasseriamreativas,enãopordoenc¸ametastática, oquepermitiuaopaciente sobreviverporoitoanosapóso diagnósticodocarcinomaespinocelular.

Conclusão

Atransformac¸ão malignaéumacomplicac¸ão rara etardia daosteomielitecrónica,cujossinaisclínicosdesuspeitasão necessáriosreconhecerprecocemente.Odiagnósticoprecoce pormeiodebiópsiaseotratamentoagressivodessaslesões sãofundamentaisparaoprognósticoeosresultadosfinais.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

a

s

1.PanteliM,PuttaswamaiahR,LowenbergDW,GiannoudisPV. Malignanttransformationinchronicosteomyelitis:

recognitionandprinciplesofmanagement.JAmAcadOrthop Surg.2014;22(9):586–94.

2.ForsbergJA,PotterBK,CiernyG3rd,WebbL.Diagnosisand managementofchronicinfection.JAmAcadOrthopSurg. 2011;19Suppl1:S8–19.

3.LewDP,WaldvogelFA.Osteomyelitis.Lancet. 2004;364(9431):369–79.

4.SellS.Infection,stemcells,andcancersignals.CurrPharm Biotechnol.2011;12(2):182–8.

5.SamarasV,RafailidisPI,MourtzoukouEG,PeppasG, FalagasME.Chronicbacterialandparasiticinfectionsand cancer:areview.JInfectDevCtries.2010;4(5):267–81.

6.MulthoffG,MollsM,RadonsJ.Chronicinflammationin cancerdevelopment.FrontImmunol.2012;2:98.

7.AlamiM,MahfoudM,ElBardouniA,BerradaMS,

ElYaacoubiM. Squamouscellcarcinomaarisingfromchronic osteomyelitis.ActaOrthopTraumatolTurc.2011;45(3):144–8.

8.WolfH,PlatzerP,VécseiV.Verrucouscarcinomaofthetibia arisingafterchronicosteomyelitis:acasereport.WienKlin Wochenschr.2009;121(1-2):53–6.

9.McGroryJE,PritchardDJ,UnniKK,IlstrupD,RowlandCM. Malignantlesionsarisinginchronicosteomyelitis.Clin OrthopRelatRes.1999;(362):181–9.

10.AltayM,ArikanM,YildizY,SaglikY.Squamouscell

carcinomaarisinginchronicosteomyelitisinfootandankle. FootAnkleInt.2004;25(11):805–9.

11.TrentJT,KirsnerRS.Woundsandmalignancy.AdvSkin WoundCare.2003;16(1):31–4.

12.OgawaB,ChenM,MargolisJ,SchillerFJ,SchnallSB.Marjolin’s ulcerarisingattheelbow:acasereportandliteraturereview. Hand(NY).2006;1(2):89–93.

13.PandeyM,KumarP,KhannaAK.Marjolin’sulcerassociated withchronicosteomyelitis.JWoundCare.2009;18(12):504–6.

14.PuriA,ParasnisAS,UdupaKV,DuggalA,AgarwalMG. Fibroblasticosteosarcomaarisinginchronicosteomyelitis. ClinRadiol.2003;58(2):170–2.

15.RauhMA,DuquinTR,McGrathBE,MindellER.Spreadof squamouscellcarcinomafromthethumbtothesmallfinger viatheflexortendonsheaths.JHandSurgAm.

2009;34(9):1709–13.

16.LazzariniL,MaderJT,CalhounJH.Osteomyelitisinlong bones.JBoneJointSurgAm.2004;86(10):2305–18.

17.Kerr-ValenticMA,SamimiK,RohlenBH,AgarwalJP,