REVISTA
BRASILEIRA
DE
ANESTESIOLOGIA
PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologiawww.sba.com.br
ARTIGO
CIENTÍFICO
Imagem
funcional
da
respirac
¸ão
após
acelerac
¸ão
da
recuperac
¸ão
do
bloqueio
neuromuscular
com
neostigmina
ou
sugamadex
em
ratos
anestesiados:
estudo
piloto
controlado
e
randomizado
夽
Tom
Schepens
a,
Guy
Cammu
b,∗,
Sabine
Maes
a,
Benny
Desmedt
c,
Wim
Vos
de
Kristof
Deseure
eaAntwerpUniversityHospital,DepartmentofAnesthesiology,Edegem,Bélgica
bOnze-Lieve-VrouwZiekenhuis,AnesthesiologyandCriticalCareMedicine,Aalst,Bélgica cResearchCentre,Aalst,Bélgica
dFLUIDDA,Kontich,Bélgica
eUniversityofAntwerp,DeparmentofAlgology,Wilrijk,Bélgica
Recebidoem24dejulhode2015;aceitoem23denovembrode2015
DisponívelnaInternetem16demaiode2017
PALAVRAS-CHAVE Diafragma;
Neostigmina; Bloqueio neuromuscular; Rocurônio; Sugammadex
Resumo
Objetivos: Asreduc¸ões da atividade do diafragma estãoassociadas ao desenvolvimentode atelectasia noperíodo pós-operatório. A reversão comneostigminatambém estáassociada ao aumento deatelectasia. Avaliamos os efeitosde neostigmina, sugamadexeda reversão espontâneasobreaventilac¸ãopulmonarregionaleofluxoaéreo.
Métodos: SeisratosSprague-Dawleyforamparalisadoscomrocurônioemecanicamente venti-ladosatéarecuperac¸ãodasequênciadequatroestímulosatingirrelac¸ão0,5.Administramos neostigmina (0,06mg.kg−1), sugamadex(15mg.kg−1)ou soluc¸ão salina(n=2por grupo). As tomografiasforamfeitasduranteociclorespiratório.Modelostridimensionaisdoslobos pulmo-naresforamgeradoscomatecnologiadeimagemfuncionalrespiratóriaeosvolumeslobares foramcalculadosduranteociclorespiratório.Asuperfíciediafragmáticafoisegmentadapara as varredurasexpiratória finaleinspiratória final.A alterac¸ão totalnovolume foi relatada pelaalterac¸ãodovolumepulmonardavarreduraexpiratóriafinalparaavarredurainspiratória final.Omovimentodaparedetorácicafoidefinidocomoavariac¸ãodovolumepulmonarmenos aalterac¸ãonovolumeresultantedaexcursãododiafragma.
Resultados: Osdoisratosquereceberamneostigminaapresentaramumacontribuic¸ãorelativa menordomovimentododiafragmaparaaalterac¸ãototaldovolumepulmonaremcomparac¸ão comosdoisratosquereceberamsugamadexousoluc¸ãosalina(contribuic¸ãodaparedetorácica (%):26,69e25,55paraneostigmina;−2,77e15,98parasugamadex;18,82e10,30parasoluc¸ão salina).
夽 Asexperiênciasforamconduzidasnasinstalac¸õesBruker(Kontich,Bélgica).
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](G.Cammu).
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2017.04.003
Conclusão:Esteestudopilotocomratosdemonstrouumacontribuic¸ãorelativaaumentadade expansãoda paredetorácica apósneostigmina em comparac¸ãocom sugamadexou soluc¸ão salina.Essacontribuic¸ãorelativamenordemovimentododiafragmapodeserexplicadapor uma reduc¸ão induzida porneostigminanaatividade donervo frênico ouporreceptores de acetilcolinapermaneceremocupadosapósaadministrac¸ãodeneostigmina.
©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eum artigoOpen Accesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
KEYWORDS Diaphragm; Neostigmine; Neuromuscular blockade; Rocuronium; Sugamadex
Functionalrespiratoryimagingafterneostigmine-orsugammadex-enhanced recoveryfromneuromuscularblockadeintheanesthetisedrat:arandomised controlledpilotstudy
Abstract
Objectives:Reductionsindiaphragmactivityareassociatedwiththepostoperative develop-ment ofatelectasis. Neostigmine reversalisalso associated with increasedatelectasis. We assessedtheeffectsofneostigmine,sugammadex,andspontaneousreversalonregionallung ventilationandairwayflow.
Methods:SixSprague---Dawleyratswereparalysedwithrocuroniumandmechanically ventila-teduntilrecoveryofthetrain-of-fourratioto0.5.Weadministeredneostigmine(0.06mg.kg−1), sugammadex(15mg.kg−1),orsaline(n=2pergroup).Computedtomographyscanswere obtai-ned during the breathing cycle. Three-dimensional models of lung lobes were generated usingfunctionalrespiratoryimagingtechnology,andlobarvolumeswerecalculatedduringthe breathingcycle.Thediaphragmaticsurfacewas segmentedfortheend-expiratory and end--inspiratoryscans.Thetotalchangeinvolumewasreportedbythelungvolumechangefrom theend-expiratoryscantotheend-inspiratoryscan.Chestwallmovementwasdefinedasthe lungvolumechangeminusthevolumechangethatresultedfromdiaphragmexcursion.
Results:Thetworatsthatreceivedneostigmineexhibitedasmallerrelativecontributionof diaphragmmovement tothe totalchange inlung volumecompared with thetwo ratsthat receivedsugammadexorsaline(chestwallcontribution(%):26.69and25.55forneostigmine;
−2.77and15.98forsugammadex;18.82and10.30forsaline).
Conclusion:Thispilotstudyinratsdemonstratedanincreasedrelativecontributionofchest wallexpansionafterneostigminecomparedwithsugammadexorsaline.Thissmallerrelative contributionofdiaphragmmovementmaybeexplainedbyaneostigmine-induceddecreasein phrenicnerveactivityorbyremainingoccupiedacetylcholinereceptorsafterneostigmine. ©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc
¸ão
O uso de bloqueadores neuromusculares (BNMs) está associado a complicac¸ões pulmonares no pós-operatório.1 As complicac¸ões respiratórias após a cirurgia (p.ex.: dessaturac¸ão e atelectasia) estão potencialmente relacio-nadas com a falta de atividade do diafragma, o que não podeserdetectadocommonitoramentovia aceleromiogra-fia(AMG)periférica.2,3
Em um ensaio prévio feito por nosso grupo de estudo descobrimosumaassociac¸ão entreo usodeumagentede ligac¸ão seletiva a relaxantes (ALSR) --- sugamadex --- para reverterobloqueioneuromusculareumaumentoda ativi-dadeeletromiográficadodiafragma(EMGdi)emcomparac¸ão comousodeneostigminaparareversão.4 Maisreceptores nicotínicosdeacetilcolinapodemserliberadospor rocurô-nio nas junc¸ões neuromusculares diafragmáticas após o uso de ALSR, em comparac¸ão com neostigmina;ou
aéreasestãoassociadasaostecidospulmonares correspon-dentesparaformarumaimagemanatômicacompleta.Uma comparac¸ãodosexamesmorfológicosem diferentesníveis derespirac¸ão(p.ex.:fimdainspirac¸ãoefimdaexpirac¸ão) permitemodelaraviaaérearegionaleorecrutamento alve-olar.
Métodos
Estudo randomizado controlado e duplo-cego de grupos paralelos com ratos, no qual comparamos a reversão do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio de forma espontânea (sem drogas) e com o uso de neostigmina ou sugamadex. Os protocolos de experiências com animais foramrigorosamenteseguidos,bemcomoasdiretrizes ins-titucionais para o tratamento de animais experimentais. Obtivemosaaprovac¸ãodoComitêdeÉticaMédicaeUsode AnimaisExperimentais daUniversidadede Antuérpia, Bél-gica(Ref.2014-63,PresidenteProf.Dr.P.DeDeyn),em17de novembrode2014.OestudofoiregistradoemNCT02284412. Todo esforc¸o foi feito para minimizar o número de ratos usados. As experiências foram conduzidas nas instalac¸ões Bruker(Kontich,Bélgica)eumaequipequalificadafeztodos osprocedimentosexperimentaiscomosanimais.
Preparac¸ãodosanimaisexperimentais
Seis ratos Sprague-Dawley, machos adultos (Número LA: 1100155), entre 377-451gramas, foram alimentados com dietapadrãoeáguaadlibitum.Atemperaturaeaumidade do ambiente foram monitoradas diariamente e mantidas constantes, com ciclos de 12 horas de claro-escuro. Os seisanimaisforamdesignados deformaaleatóriaparaum dos três grupos em proporc¸ão de 1:1:1, de acordo com umalistarandômica gerada porcomputador: neostigmina (0,06mg.kg−1),sugamadex(15mg.kg−1)7ousoluc¸ãosalina. Todososmedicamentos foramobtidosde suprimentos clí-nicos.Aanestesiafoiinduzidaemcâmaradeinduc¸ãocom isofluranoa5%emantidacomisofluranoa1,5-2,5%em ar--oxigênio. A veia da cauda e a traqueiaforam canuladas apósainduc¸ãodaanestesia.Osratosforamcolocadosem supinac¸ão,comacabec¸aemposic¸ãoneutra,econectadosa umcircuitodeventilac¸ão(HarvardModel683SmallAnimal Ventilator,Holliston,MA,EUA).Atemperaturacorporalfoi medidacomsondaretalemantidaa>36◦Ccomumaplaca deaquecimentotermostaticamentecontrolada.Frequência cardíaca,frequênciarespiratóriaecordapeledapataforam mantidasdentrodoslimitesnormais.
A perna direita foi raspada e o nervo femoral foi sub-metido à estimulac¸ão supramáximapor meio deeletrodo deagulhasubcutânea (B.BraunMelsungenAG,Alemanha) paraavaliara transmissãoneuromuscular.A resposta evo-cada do músculo femoral foi medida com acelerometria com TOF-Watch SX (MIPM Mammendorfer Institutfür Phy-sikundMedizinGmbH,Munique,Alemanha),comodescrito previamente.7Otransdutorfoifixadoventromedialmenteà pelenaextremidadeproximaldacoxa(fig.1).Acorrentede estimulac¸ãosupramáximafoiestabelecidaeonervo femo-ralfoicontinuamenteestimuladoa1Hz(8-10mA)atéquea intensidadedopicodecontrac¸ãoatingiuumpatamar está-vel. O padrão de estimulac¸ão foi então alterado para a
Figura1 Avaliac¸ãodatransmissãoneuromuscularcomouso
deacelerometriacomoTOFWatchSX,eletrodosdeagulhas
sub-cutâneasparaaestimulac¸ãodonervofemoralecolocac¸ãodo
transdutornacoxadoratoparamedirasrespostasmusculares.
sequênciadequatroestímulos(TOF)a2Hzaplicadaporum períodomínimode3minutos(min)paracalibraromonitor TOF-WatchSX (modode calibrac¸ão1). ATOF foi aplicada durantepelomenos2minantesdainjec¸ãodoBNM. Rocurô-nio(3,5mg.kg−1,odobrodadoseeficaz,DE90)foiinjetado eospulmõesforamventiladoscomumvolumecorrentede 2,5mLemesquemade90respirac¸õesporminuto.TOFcom intervalos de 15segundos (s) foi mantida durante todo o restodoprocedimento.
Figura2 Superior: posic¸ão do rato no tubo do tomógrafo.
Inferior:osistema demonitorac¸ãofisiológicaincluiuo
video-monitoramentodoratocomdetecc¸ãodarespirac¸ãoemtempo
real.Osoftwareanalisaofluxodevídeoapartirdopontoem
queosmovimentosdarespirac¸ãosãovisíveis.Essesmovimentos
sãoconvertidosemumaformadeondademovimentopara
for-necerasmarcasdostemposderespirac¸ãoparaareconstruc¸ão
pelomicro-CTem resoluc¸ão temporal. Superior e inferior: a
máscarafacialparaaplicac¸ãodeanestesiaaoanimaléligada
aumsensorde fluxoparadetectararespirac¸ão direta.
Ima-gensdemúltiplasprojec¸ões obtidasem cadaposic¸ãoangular
foramselecionadasapósavarreduraembinsdetempos
respira-tórioscomousodasmarcasdetempodemonitorac¸ãofisiológica
registradas.
para excluir esses apêndices do campo de visão (fig. 2). Determinamosumaprofundidadelevedaanestesia(reflexo deendireitamentoperdido,respostaacentuadaaestímulos dolorosos)duranteorestantedoprocedimento,inclusiveo períododevarredura,emvezdeumaprofundidadecirúrgica daanestesiaantes daintubac¸ão e colocac¸ão dascânulas. Usamos a frequênciarespiratória como parâmetro para a manutenc¸ãodaprofundidadedaanestesiaduranteoperíodo devarredura,quandoosratosestavaminacessíveis.Todosos registrosforammantidosearmazenados.Todososanimais foramsubmetidosaeutanásianofimdoprocedimento.
Imagenologia
Usamos o microtomógrafo in vivo SkyScan 1278 (Bruker microCT,Kontich,Bélgica). Esse sistematemmonitorac¸ão fisiológica integrada, inclusive o movimento respiratório,
e capacidade microtomográfica de resoluc¸ão temporal e tetradimensional(4D).Astécnicasdinâmicasdevarredura, como as usadas no protocolo de TC 4D com a técnica derespirac¸ãolivre,apresentamoproblemaintrínsecodos artefatosdemovimento.Portanto,usamosatécnicade con-troledarespirac¸ão(gating)parareduziressesartefatos.O movimento torácicodoanimal foi registradoe ospadrões respiratóriosforammonitoradosparaaplicaressecontrole. Oslimiaresdecontrole foramestabelecidose registrados. As varreduras foramobtidascom umafontede tensãode 70kV eumafonte decorrentede 140A.A resoluc¸ão foi
definidaem100m.Oescânertinhaumcampodevisãode
8cmdelargura,quecompreendiatodootórax.Avarredura emlistmodesincronizadaretrospectivamentefoifeitacom umtempodeexposic¸ãode40ms,rotac¸ãode360◦ epasso derotac¸ãode0,75◦.Vinteecincoimagensforam adquiri-daspassoapassoparaclassificac¸ãosubsequenteemfasesdo cicloderespirac¸ão.Ostemposdetodososmovimentosde inspirac¸ão máxima foram gravadosem vídeo e os tempos deaquisic¸ãodetodasasimagensprojetadasdurantea var-redura foram registrados em arquivos de texto com uma precisão de ±1ms para facilitar a triagem em listmode. As imagens dovolume correnteno fimda expirac¸ão e da inspirac¸ão nasfasesgatede binnedforamadicionalmente processadas.Asondasperiódicasrespiratóriasforam exibi-dasemtemporealeosdadosforamexportadosnofimdo processodevarreduraparareferência futura.Todoo pro-cesso de varredura durou entre 18 e 24min. As imagens forampós-processadasparaavaliarospadrõesdefluxo regi-onaledesegmentac¸ãoevisualizarequantificarosseguintes parâmetrosdasimagensdomicro-CT: (1)volumesdos pul-mõeselobosnainspirac¸ãoeexpirac¸ão;(2)volumesdasvias aéreasnainspirac¸ãoeexpirac¸ão;(3)formaedeformac¸ãodo diafragmacomaresultantealterac¸ãodovolumepulmonar deinspirac¸ãoparaexpirac¸ão;(4)movimentodacaixa torá-cicadeinspirac¸ãoparaexpirac¸ão.Essesparâmetrosforam usadosparaavaliarasdiferenc¸asentreosgruposde trata-mento.
O presente estudo comparou o efeito de sugamadex, neostigmina/glicopirrolato e a reversão espontânea em ventilac¸ãopulmonarregional.Todasascomparac¸õesforam feitascomintuitoexploratórioenãofizemosanálises esta-tísticas.Osdadosforamexpressosemvaloresabsolutos(%).
Resultados
Ostemposapartirdaadministrac¸ãodosmedicamentosaté a recuperac¸ão de umarazão TOF de0,5 foram de14min paraosratosquereceberamrocurônio,14minparaosque receberamneostigmina,15e21minparaosquereceberam sugamadex e 14 e 16min paraos que receberam soluc¸ão salina.Ostemposapartirdaadministrac¸ãodeneostigmina ousugamadexousoluc¸ãosalinaatéarecuperac¸ãodeuma razãoTOFde0,9foramde120e90s,45e90s,e120e360s, respectivamente.
Figura3 Reconstruc¸ãotridimensionaldoslobospulmonares
navarreduranofimdainspirac¸ãodeum dosratosdoestudo.
Lobocranialàdireita(vermelho);lobomédioàdireita
(ama-relo);lobocaudal àdireita(laranja);lobo acessórioàdireita
(verde);loboàesquerda(azul).
o diafragma e o vértice do corac¸ão e é chanfrado para acomodaraveiacavacaudal.8Afigura3mostraumexemplo dareconstruc¸ãoem3Ddoslobos pulmonaresdeumrato. Afissuraquedivideolobocranialeolobomédionãoficou visívelnamaioriadasimagenseolobocranialmuitasvezes apareceucolapsado.Portanto,esseslobosnãoforam sepa-rados, masconsiderados comoumúnicolobo emtodasas análisessubsequentes.
Figura4 Reconstruc¸ãoem3Ddodiafragmanavarredurano
fimdainspirac¸ão (amarelo)e varredura nofimda expirac¸ão
(vermelho).
Os volumes lobares foram reconstruídos para todosos ratoseosvolumestotaisdopulmãoforamcalculadoscom essesmodelos.Ocrescimentorelativolobardonívelde var-reduranofimdaexpirac¸ão(doravantereferidocomoFRC) paraoníveldevarreduranofimdainspirac¸ão (doravante referidocomoTLC),VTLClobo−VFRClobo/VTLCpulmão−VFRCpulmão, foiconsideradoumamedidaparaadistribuic¸ãointernadoar inalado.Atabela1mostraosvaloresdovolumetotal pulmo-narelobaremFRCeTLCparatodososratos.Adistribuic¸ão dofluxodearinternofoicalculadaparacadaratocomesses valoreseosresultadossãoapresentadosnatabela2.
Modelos tridimensionais da superfície do diafragma foram gerados para FRC e TLC após a identificac¸ão das varreduras em FRC e TLC com base nos volumes pulmo-narestotais, comoexemplificado na figura4 (mesmorato da fig. 3). O movimento do diafragma foi avaliado com a medic¸ão do volume contido entre as duas superfícies. Aalterac¸ão dovolumetotal é indicadapela alterac¸ãodo volumepulmonardeFRCparaTLC.Portanto,omovimento daparedetorácicafoidefinidocomoaalterac¸ãodovolume totalpulmonarmenosaalterac¸ãodovolumepulmonar resul-tantedomovimentododiafragma.
Tabela1 Volumeslobarepulmonartotal(emmL)nasvarredurasnofimdaexpirac¸ão(FRC)enofimdainspirac¸ão(TLC)
Neostigmina Sugamadex Salina
FRC TLC FRC TLC FRC TLC FRC TLC FRC TLC FRC TLC
LCr+LM 0,60 1,14 0,81 1,22 0,66 0,95 1,12 1,80 1,42 1,74 0,43 0,81
LC 1,69 2,48 1,72 3,09 2,33 2,91 1,83 2,56 2,42 3,58 1,55 2,65
LA 0,73 1,09 0,73 1,39 1,01 1,49 0,40 0,56 0,70 1,03 0,41 0,83
LE 1,81 2,58 2,26 3,73 1,70 2,24 1,84 2,60 1,82 2,51 0,52 1,07
Total 4,84 7,29 5,52 9,43 5,70 7,60 5,19 7,52 6,36 8,86 2,91 5,36
LA,loboacessórioàdireita;LC,lobocaudalàdireita;LCr,lobocranialàdireita;LE,loboàesquerda,LM,lobomédioàdireita.
Tabela2 Distribuic¸ãodofluxodearinterno(%)nasvarredurasnofimdaexpirac¸ão(FRC)enofimdainspirac¸ão(TLC)
Neostigmina Sugamadex Salina
LCr+LM 21,77 10,31 15,29 29,14 13,07 15,49
LC 32,24 35,27 30,72 31,31 46,42 45,06
LA 14,69 16,74 25,55 6,84 13,28 16,82
LE 31,30 37,68 28,44 32,70 27,22 22,63
Tabela3 Alterac¸õesdosvolumestotais dopulmão, dodiafragmaedaparedetorácicaem varredurasnofimdaexpirac¸ão (FRC)enofimdainspirac¸ão(TLC)eacontribuic¸ãorelativadeexpansãodaparedetorácicaedomovimentododiafragmapara aalterac¸ãodovolumetotal
Neostigmina Sugamadex Salina
Alterac¸ãodovolumepulmonartotal(mL) 2,46 3,91 1,91 2,34 2,51 2,45
Alterac¸ãodovolumediafragmático(mL) 1,80 2,91 1,96 1,97 2,04 2,20
Alterac¸ãodovolumedaparedetorácica(mL) 0,66 1,00 −0,05 0,37 0,47 0,25
Contribuic¸ãododiafragma(%) 73,31 74,45 102,77 84,02 81,18 89,70
Contribuic¸ãodaparedetorácica(%) 26,69 25,55 −2,77 15,98 18,82 10,30
Atabela3mostraoresumodoscálculosfeitosparaobter ascontribuic¸õesrelativasdeexpansãodaparedetorácicae domovimentododiafragmaparaaalterac¸ãodovolumetotal dopulmão.Acontribuic¸ãorelativadeexpansãodaparede torácicafoiaumentadanosratostratadoscomneostigmina, emcomparac¸ãocomostratadoscomsugamadexousoluc¸ão salina(contribuic¸ãodacaixatorácica(%):26,69e25,55para neostigmina;−2,77e15,98parasugamadex;18,82e10,30 parasoluc¸ãosalina).
Discussão
Este estudo piloto comparou os efeitos de sugamadex, neostigmina/glicopirrolatoedareversãoespontâneasobre a ventilac¸ão pulmonar regional em ratos paralisados com rocurônio e com (ou sem) reversão a uma razão TOF de 0,5.Asvarredurasforamobtidasapósreversãoaumarazão deTOF > 0,9 durante o ciclo de respirac¸ão espontânea e os modelos em 3D dos lobos pulmonares foram gerados comatécnicadeIFRparacalcularosvolumeslobares.As contribuic¸ões relativas deexpansão da parede torácica e do movimento do diafragma para a alterac¸ão do volume totalpulmonarforamobtidas.Osdoisratosquereceberam neostigmina como agente de reversão apresentaram uma contribuic¸ão relativa menor do movimento do diafragma paraaalterac¸ãodovolumetotalpulmonar,emcomparac¸ão com ratos que receberam sugamadex ou soluc¸ão salina. Portanto, a contribuic¸ão relativa de expansão da parede torácicafoi aumentada nos ratos que receberam neostig-mina,emcomparac¸ãocomratosquereceberamsugamadex ousoluc¸ãosalina.
Oefeitoexatodosbloqueadoresneuromuscularesedos agentesdereversãosobreodiafragmaemumcenário perio-peratórioaindanãofoibemdefinido.Ventilac¸ãomecânicae rocurôniodesempenhampapéisindependentesnadisfunc¸ão diafragmática.9 A ventilac¸ão mecânicaprovoca efeitos de durac¸ão relativamente curta sobre o diafragma de ratos, inclusiveumareduc¸ãodofluxosanguíneo,oqueprejudica a absorc¸ão de oxigênio.10 No entanto, a boa func¸ão dia-fragmáticaéessencialparaospacientesnofimdacirurgia, quandoarespirac¸ãoespontâneaéretomada.Odiafragmaé omúsculoinspiratóriomaisimportanteeareduc¸ãoda ati-vidadediafragmáticaestáassociadaaodesenvolvimentode atelectasianopós-operatório.2
Um estudo prévio comparou os efeitos de neostig-mina/glicopirrolatoesugamadexemEMGdi.4EMGdi,volume corrente e PaO2 após a extubac¸ão traqueal a uma razão TOF > 0,9 diminuíram após neostigmina, em comparac¸ão
comsugamadex,oquerefleteumainspirac¸ãoexercidapelo diafragmadiminuída apósneostigmina.Eikermann etal.11 demonstraram que neostigmina isolada (sem tratamento prévio com BNM) diminuiu a atividade diafragmática em EMG. Areversão com neostigminafoi recentemente asso-ciadaaoaumentodeatelectasiaepermanênciahospitalar prolongada após cirurgia. O uso indevido de neostigmina (administrac¸ão de neostigmina sem orientac¸ão adequada proveniente demonitoramento da transmissão neuromus-cular) estáassociado ao aumentodaincidênciadeedema pulmonarereintubac¸ão.12Osresultadosdesteestudo coin-cidem com os de umestudo epidemiológico anterior que revelouausênciadeefeitosbenéficosdeneostigminasobre aoxigenac¸ãoereintubac¸ãonoperíodopós-operatório.1,13
Nosso estudo piloto com ratos demonstrou que o uso indevido de neostigminanãoocasionou problemas porque areversãonãofoiadministradaantesdeumarazãoTOFde 0,5ea IFRocorreuapós arecuperac¸ãodeumarazãoTOF >0,9.Noentanto,osdoisratosquereceberamneostigmina comoagentedereversãoexibiramumamenorcontribuic¸ão relativa do movimento do diafragma para a alterac¸ão do volumetotal pulmonar,em comparac¸ão comos ratos que receberam sugamadex ou soluc¸ão salina. Esse resultado podeserexplicadoporumefeitosobreatransmissão neu-romuscular porque osreceptores restantesocupados pela acetilcolina após a administrac¸ão de neostigmina podem diminuiraeficiênciadoacoplamentoneuromuscularno dia-fragmaemcontrastecomsugamadex.Comoopc¸ão,anossa hipótese foi que o aumento da contribuic¸ão relativa de expansãodaparedetorácicadoratoapósaadministrac¸ão deneostigmina,emcomparac¸ãocomsugamadexousoluc¸ão salina,tambémpoderiaserexplicadoporumareduc¸ãoda atividadedonervofrênicoinduzidaporneostigmina. Neos-tigminareduziuaatividadedonervofrênicoeferenteantes do bloqueio neuromuscular em músculo gastrocnêmio de gatos.5
Conclusão
relevânciaparaabiologiahumanarequerumainvestigac¸ão maisaprofundada.
Conflitos
de
interesse
TSrecebeusubsídiodaMSDparaapesquisa.GCrecebeu sub-sídiodaMSDparaapesquisa ehonoráriosporpalestrase, previamente,fezpesquisadesugamadexfinanciada.SM,BD eKDdeclaramnãoterinteressesconflitantesrelacionadosa esteartigo.TS,GC,SM,BDeKDnãotêmrelac¸õescomerciais comqualquer organizac¸ão ouempresa quepossater inte-ressenotrabalhoapresentado.WVédiretordeTecnologia daFLUIDDA.
Agradecimentos
EstetrabalhofoipatrocinadopelaMSDBelgiumBVBA/SPRL, 1200,Bruxelas,Bélgica(Investigador-InitiatedStudy52169). Os autores fizeram o projeto, conduziram e analisaram a experiência. A responsabilidade pela interpretac¸ão dos dados,peloconteúdoepelaconclusãodestetrabalhoédos autores.OsautoresagradecemJanGieliseAnnemieVanDen Broeckpelaindispensávelajudaepelosconselhos.
Referências
1.Grosse-SundrupM, HennemanJP, Sandberg WS, et al. Inter-mediateactingnon-depolarizingneuromuscularblockingagents andriskofpostoperativerespiratorycomplications:prospective propensityscorematchedcohortstudy.BMJ.2012;345:e6329.
2.KarayiannakisAJ,MakriGG,MantziokaA,etal.Postoperative pulmonaryfunctionafterlaparoscopicandopen cholecystec-tomy.BrJAnaesth.1996;77:448---52.
3.EikermannM,GerwigM,HasselmannC,etal.Impaired neuro-musculartransmissionafterrecoveryofthetrain-of-fourratio. ActaAnaesthesiolScand.2007;51:226---34.
4.Schepens T, Cammu G, Saldien V, et al. Electromyo-graphic activity of the diaphragm during neostigmine or sugammadex-enhancedrecoveryafterneuromuscularblockade withrocuronium.EurJAnaesthesiol.2015;32:49---57.
5.Fleming NW, Henderson TR, Dretchen KL. Mechanisms of respiratoryfailureproducedbyneostigmineanddiisopropyl flu-orophosphates.EurJPharmacol.1991;195:85---91.
6.DeBackerJW,VosWG,BurnellP,etal.Studyofthevariability inupperandlowerairwaymorphologyinSprague-Dawleyrats using modernmicro-CTscan-basedsegmentation techniques. AnatRec(Hoboken).2009;292:720---7.
7.EikermannM,ZarembaS,MalhotraA,etal.Neostigminebut notsugammadeximpairsupperairwaydilatormuscleactivity andbreathing.BrJAnaesth.2008;101:344---9.
8.BakerHJ,J,LindseyJR,WeisbrothSH.Thelaboratoryrat: bio-logyanddiseases.Waltham,MA:ElsevierAcademicPress;2013.
9.TestelmansD,MaesK,WoutersP,etal.Rocuroniumexacerbates mechanicalventilation-induceddiaphragmdysfunctioninrats. CritCareMed.2006;34:3018---23.
10.DavisRT,BruellsCS,StableyJN,etal.Mechanicalventilation reducesratdiaphragmbloodflowandimpairsoxygendelivery anduptake.CritCareMed.2012;40:2858---66.
11.Eikermann M, FassbenderP, MalhotraA, et al. Unwarranted administration of acetylcholinesterase inhibitors can impair genioglossusand diaphragm muscle function.Anesthesiology. 2007;107:621---9.
12.SasakiN,MeyerMJ,MalviyaSA,etal.Effectsofneostigmine reversal of nondepolarizing neuromuscular blocking agents on postoperative respiratoryoutcomes: a prospective study. Anesthesiology.2014;121:959---68.
