AFECÇÕES NEUROLÓGICAS DA INFÂNCIA. FATORES BIOQUÍMICOS ATUANDO NO PERÍODO PRÉ-NATAL
HORÁCIO M A R T I N S CANELAS *
As afecções neurológicas da infância determinadas por fatores bioquími-cos atuando no período pré-natal representam campo de investigação que se amplia dia a dia, despertando interesse crescente. Muitos fatores influem no desenvolvimento do s i s t e m a nervoso e os bioquímicos são dos m a i s impor-t a n impor-t e s . Imporimpor-ta frisar, conimpor-tudo, que a resposimpor-ta do s i s impor-t e m a nervoso a esses a g e n t e s varia c o m o grau de m a t u r a ç ã o (Richter, cit. por H o l t3 1
) . E m decorrência do extraordinário número de entidades clínicas abrangidas pela epígrafe, caberá a e s t e relatório t e n t a r u m a classificação das m e s -mas, destacando os s e u s principais caracteres genéricos e analisando as de maior interesse clínico. N e s t e ponto, várias indagações a s s a l t a m o espírito: quais os fatores bioquímicos a considerar? apenas os comandados pela g e n é -tica? incluir-se-ão t a m b é m os fatores exógenos (carências nutritivas, por e x e m p l o ) ? os distúrbios imunológicos, c o m evidente substrato bioquímico, s e r ã o considerados? os problemas ligados à hiperbilirrubinemia serão abran-gidos pelo t e m a ? e os chamados fatores tóxicos n ã o a t u a m g e r a l m e n t e sobre os m e c a n i s m o s bioquímicos ou não resultam, às vezes, de distúrbios bioquí-m i c o s ?
N o X V I I I Congresso dos N e u r o l o g i s t a s Escandinavos (Helsinki, 1967), H a g b e r g2 8
, encarregado do relatório sobre "Distúrbios neurometabólicos na infância e adolescência", restringiu-o, dadas a e x t e n s ã o e a heterogeneidade do t e m a , às moléstias metabólicas primárias, g e r a l m e n t e determinadas g e n e -ticamente, c o m manifestações de disfunção cerebral. H a g b e r g salienta que cada m o l é s t i a específica decorrente de defeito inato do m e t a b o l i s m o geral-m e n t e constitui raridade, geral-m a s o n ú geral-m e r o t o t a l dessas geral-m o l é s t i a s é grande e a u m e n t a c o n s t a n t e m e n t e . Ou, no dizer de D e n t1 5
, "as m o l é s t i a s raras e s t ã o -s e tornando m u i t o comun-s".
Como m u i t a s dessas afecções podem ser evitadas m e d i a n t e medidas die-téticas, o diagnóstico precoce é importante, sendo desejável que as crianças ainda assintomáticas sejam descobertas por métodos de t r i a g e m laboratorial aplicados a todos os recém-nascidos. Infelizmente, pouco laboratórios dispõem
R e l a t ó r i o a p r e s e n t a d o a o I V C o n g r e s s o B r a s i l e i r o d e N e u r o l o g i a ( P o r t o A l e g r e , R S , 5 a 9 d e j u l h o d e 1 9 7 0 ) .
a t u a l m e n t e de capacidade para triar todos os recém-nascidos c o m bateria d e t e s t e s adequada 2 8
e, a l é m disso, nossos conhecimentos sobre a bioquímica d e m u i t a s dessas afecções s ã o insuficientes. H a g b e r g ressalta que, m e s m o n o campo das doenças neurometabólicas, n e n h u m a série rotineira de t e s t e s e medidas e x a u s t i v a s pode substituir a abordagem clínica cuidadosa segundo os critérios tradicionais. Assim, é necessário primeiramente conhecer os s i n -t o m a s e sinais e, depois, associá-los para o es-tudo bioquímico o u his-toquímico.
Conscientes da precariedade de qualquer t e n t a t i v a de classificação d a s afecções neurológicas da infância determinadas por fatores bioquímicos, s o -mos, entretanto, obrigados, a f i m de procurar ordenar o tema, a adotar u m a , que é a s e g u i n t e :
1 DISTÚRBIOS DO MEIO FISIOLÓGICO
1 . 1 Oxigênio 1 . 2 Glicose 1 . 3 Sódio. Cálcio.
2 FATORES BIOQUÍMICOS EXÓGENOS
2 . 1 Carências nutritivas 2 . 2 Sais minerais 2 . 3 Hormônios
3 FATORES BIOQUÍMICOS ENDÓGENOS
3 . 1 Determinados g e n e t i c a m e n t e 3 . 1 . 1 Variedades gênicas
3 . 1 . 1 . 1 Lípides
3 . 1 . 1 . 2 M u c o p o l i s s a c á r i d e s
3 . 1 . 1 . 3 Carboidratos
3 . 1 . 1 . 4 A m i n o á c i d o s 3 . 1 . 1 . 5 Ácido úrico 3 . 1 . 1 . 6 M e t a i s
3 . 1 . 2 Variedades cromossômicas
3 . 2 Distúrbios e m rotas metabólicas normais.
D I S T Ú R B I O S DO MEIO FISIOLÓGICO
OXIGÊNIO — Apesar de ser, como a glicose, u m a fonte vital de energia para o s i s t e m a nervoso, o oxigênio n ã o dispõe de u m reservatório para utili-zação n a s emergências.
O cérebro fetal é particularmente tolerante à anoxia, n ã o obstante seja o encéfalo o órgão mais sensível ao déficit de o x i g ê n i o4 4
. H i m w i c h e col. (cit. por Minkowski e c o l .4 4
mediano e bulbo, retirados i m e d i a t a m e n t e após a m o r t e de fetos de 20 s e -m a n a s , de pre-maturos e de recé-m-nascidos de ter-mo. Verificara-m q u e : 1) o consumo de oxigênio das quatro regiões a u m e n t a c o m a idade fetal, e x c e t o o do bulbo, que se m a n t é m c o n s t a n t e ; 2) por outro lado, a anoxia a f e t a todas a s regiões, e x c e t o o bulbo, que é pouco comprometido; 3) o c ó r t e x do f e t o h u m a n o é mais maduro m e t a b ò l i c a m e n t e ao n a s c i m e n t o do que o de o u t r a s espécies.
E x p e r i m e n t a l m e n t e , nos estádios precoces do desenvolvimento, a anoxia pode determinar malformações e n c e f á l i c a s2 6
. Apenas a presença de m e t a -bolismo anaeróbio no cérebro m u i t o imaturo o proteje da anoxia. O quadro clínico desta, t ã o conhecido dos pediatras, caracteriza-se por agitação, con-vulsões, rigidez, c o m a e morte.
O aborto iminente é definido como o s a n g r a m e n t o uterino que ocorre a n t e s da 2 8 .a
s e m a n a da gravidez, n ã o seguido por a b o r t a m e n t o dentro de u m a s e m a n a . Turnbull e W a l k e r6 0
e s t u d a r a m 472 pacientes que h a v i a m dado à luz crianças vivas ou n a t i m o r t a s e c o n s t i t u í a m cerca de 60% dos casos de aborto iminente, pois nos demais a gravidez não prosseguiu após a 2 8 .a
s e m a n a . Comparado c o m a população normal, houve cerca de 3 vezes m a i s m o r t e s obstétricas ou perinatais n e s s e grupo, sendo que, e m dois terços dos casos, não houve qualquer concausa; houve o triplo de partos p r e m a t u -ros; m u i t o s recém-nascidos e r a m malformados e f r e q ü e n t e m e n t e a época da hemorragia coincidia c o m a tabela cronológica de desenvolvimento da a n o -m a l i a ; h o u v e dois casos, b e -m caracterizados, de paralisia cerebral.
GLICOSE — A glicose é outra das principais fontes energéticas do encé¬ falo, sendo sobremodo conhecida a relação entre glicemia e ocorrência de convulsões. O metabolito essencial do encéfalo e m desenvolvimento é a glicose e o oxigênio consumido destinase quase e x c l u s i v a m e n t e à sua t r a n s -formação. O teor de glicogênio do fígado, pulmões e diafragma a u m e n t a c o m a idade fetal; o do coração e o do rim m a n t ê m - s e constantes da 9 .a
à 2 0 .a
s e m a n a ; o do c ó r t e x cerebral diminui c o m a idade (Villee, cit. por Min¬ k o w s k i e col. 4 4
) .
A glicólise e m anaerobiose é u m dos fatores primordiais da vida fetal. O desdobramento da glicose e m ácido lático é, filogenèticamente, u m process o m a i process primitivo, maiprocess precoce e m e n o process eficaz que o da oxidação. É n e c e process -sário que cerca de 9 a 12 moléculas de glicose s e j a m desdobradas e m ácido lático para que se libere a m e s m a quantidade de energia que a proporcionada pela oxidação de u m a só m o l é c u l a de glicose e m á g u a e g á s carbónico. Mas é a capacidade do encéfalo fetal de funcionar e m anaerobiose que condiciona a integridade f u t u r a do cérebro e m via de d e s e n v o l v i m e n t o4 4
. O bulbo, que é o setor m e n o s vulnerável ao nascimento, c o n t é m o maior teor de ácido lático (Himwich, cit. por Minkowski e c o l .4 4
May (cit. por H a g b a r d2 7
) verificou que as mulheres c o m hiperêmese du-rante o primeiro t r i m e s t r e da gravidez t ê m mais filhos malformados ( 6 % ) que as demais, e concluiu que a depleção de glicogênio na m ã e e no f e t o durante esse período interfere nos processos de oxidação e determina dis-túrbios na morfogênese.
SÓDIO E CÁLCIO — Hipernatremia, especialmente determinada pelo diabe-tes insípido, pode ocasionar retardo m e n t a l ; a m e s m a relação t e m sido des-crita na hipercalcemia de várias causas ( H o l t3 1
) .
F A T O R E S B I O Q U Í M I C O S E X Ó G E N O S
A suscetibilidade do ôvo e do embrião às influências do meio é maior durante a fase de maior atividade de diferenciação, isto é, no período embrio-nário (2ª à 9.ªt
s e m a n a ) . A atividade dos a g e n t e s mórbidos e s t á sujeita a variações segundo a espécie e o indivíduo. P o r outro lado, é por vezes i m -possível distinguir entre u m defeito hereditário e u m a afecção determinada por fator ambiente (Delascio 1 4
) .
C A R Ê N C I A S N U T R I T I V A S — E x p e r i m e n t a l m e n t e , as carências de riboflavina, ácido pantotênico, ácido fólico, ou v i t a m i n a E d e t e r m i n a m anencefalias e e x e n c e f a l i a s1 4
. A falta de vitamina B 1 2 poderia provocar hidrocéfalo e m animais (Giroud 2 6
) .
S ã o excepcionais as fetopatias determinadas por carências alimentares. C o u v r e u r1 1
refere o beribéri congênito, observado no E x t r e m o Oriente. Thiersch (cit. por G i r o u d2 6
) observou que a aminopterina, antagonista do ácido fólico, utilizada para provocar abortamentos, determinara, e m 2 de 1 0 fetos n ã o expulsos, u m caso de hidrocéfalo e u m de encefalomeningocele. U l t e r i o r m e n t e observou 6 outros casos de malformações, entre os quais u m de anencéfalo.
A formação do ácido y-aminobutírico a partir do ácido g l u t â m i c o é con-trolada pela coenzima piridoxima, cuja deficiência determina o aparecimento de convulsões. A síndrome de carência de piridoxina após o nascimento foi descrita e m 1954; nela o t e s t e de sobrecarga ao triptofânio é anormal ( H a g -b e r g2 8
) . P o r outro lado, a síndrome de piridoxina-dependência ( H u n t e col. 3 4
) , transmitida por gene recessivo ( B r a y8
) , se caracteriza por convulsões repetidas ocorrendo já nos primeiros dias de vida, acentuada resistência a o s anticonvulsivantes comuns e resposta imediata à v i t a m i n a B6 intravenosa. E s t a s crianças n ã o a p r e s e n t a m carência nutritiva da vitamina, os valores plasmáticos de piridoxal-5-fosfato são normais, porém elas dependem de u m a o f e r t a supranormal de piridoxina a fim de evitar as convulsões; a prova de sobrecarga ao triptofânio é sempre normal. E m 1966 H a g b e r g e c o l .2 9
p l a s m á t i c a de piridoxal-5-fosfato é normal e o efeito terapêutico sobre a epilepsia só é verificado e m poucos casos.
S a r m a admite o possível efeito teratogênico da carência m a t e r n a e m v i t a m i n a A na produção de microcéfalo e microftalmo ( G i r o u d2 6
) .
A deficiência nutritiva geral, a l é m de interferir nos m e c a n i s m o s de defesa do organismo, poderia ser responsabilizada pela determinação de anencéfalo
(Giroud 2 6 ) .
S A I S MINERAIS — O déficit de iodo m a t e r n o pode condicionar cretinismo no produto conceptual. N a s regiões bocígenas da Suíça a proporção de a n o -malias é de 1,45%, contra 0,40% nas demais áreas (Eggenberger, cit. por D e l a s c i o 1 4
) .
H u r l e y e Svenerton (cit. por D e l a s c i o1 4
) produziram, e m ratas prenhes submetidas a dieta carente e m zinco, vários tipos de malformações.
HORMÔNIOS — O diabetes mellitus m a t e r n o pode determinar malforma-ções do s i s t e m a nervoso do produto conceptual ( G i r o u d2 6
) . A s lesões dos recém-nascidos se classificam, segundo H a g b a r d2 7
, e m três tipos principais: m a l f o r m a ç ã o cerebral, hemorragia cerebral e kernicterus. N a série de 559 crianças geradas por m ã e s diabéticas, 33 (6%) e r a m g r a v e m e n t e m a l f o r m a -das, sendo que as anomalias encefálicas (acrania, hidrocéfalo, meningocele e m o n s t r o s ) , representaram 25% do total. É possível que desordens do balanço de carboidratos materno, especialmente durante o primeiro t r i m e s t r e da gravidez, p o s s u a m efeito teratogênico. P o r outro lado, como a insulina t a m b é m possui tal efeito, u m a s u p e r d o s a g e m nesse período da prenhez pode-ria lesar o feto, devendo-se ainda salientar o possível a g r a v a m e n t o determi-nado pela hipoglicemia. A hemorragia cerebral e m filhos de diabéticos re-s u l t a de prematuridade, hipermaturidade e / o u parto demorado ou t r a u m á t i c o .
Hiperbilirrubinemia é m a i s freqüente e m filhos de m ã e s diabéticas, m e s -m o e -m nascidos a ter-mo, e estaria relacionada à i-maturidade funcional do fígado, ao a u m e n t o da eritropoese e / o u à isoimunização ABO, que poderia t e r origem na prematura degeneração da placenta. D e n t r e 51 recém-nasci-dos vivos de m ã e s diabéticas, Hagbard 2 7
observou níveis de bilirrubina s u p e -riores a 15 m g / 1 0 0 ml e m 4 3 % dos casos e maiores que 20 m g e m 2 7 % ; 7 daquelas crianças receberam u m a ou m a i s exanguetransfusões.
Segundo Job 3 8
, a freqüência e a gravidade dos distúrbios encefálicos e m crianças c o m insuficiência tireóidea congênita b a s t a m para m o s t r a r que u m dos fatores determinantes da m a t u r a ç ã o dos centros nervosos é a secreção dessa glândula. Contudo, as relações entre afecções neurológicas infantis e distireoses fetais ou m a t e r n a s ainda não e s t ã o b e m esclarecidas. A s l e s õ e s encefálicas de origem distireóidea c o s t u m a m manifestarse após a l g u m a s s e -m a n a s por u -m a redução das atividades -m o t o r a s ; s o -m e n t e depois do terceiro m ê s a apatia, a inércia e o retardo do desenvolvimento neuropsicomotor s e t o r n a m evidentes. O c o m p r o m e t i m e n t o cerebral é e s s e n c i a l m e n t e de ordem bioquímica, desde que os hormônios tireóideos r e g u l a m a atividade de várias e n z i m a s celulares (Jost, cit. por J o b3 8
B r a y8
classifica o hipotireoidismo c o n g ê n i t o e m t r ê s f o r m a s : 1)
creti-n i s m o a t i r e ó t i c o esporádico, p r o v a v e l m e creti-n t e d e t e r m i creti-n a d o por u m a a creti-n o m a l i a
c o n g ê n i t a ; 2) c r e t i n i s m o bocígeno familial, c o m quatro v a r i a n t e s e r e l a c i o
-nado a u m defeito c o n g ê n i t o do m e t a b o l i s m o ; 3) c r e t i n i s m o e n d ê m i c o , por
déficit d i e t é t i c o de iodo. J o b3 8
n ã o acredita, porém, que os distúrbios da
f u n ç ã o tireóidea da m ã e p o s s a m perturbar o d e s e n v o l v i m e n t o do s i s t e m a n e r
-voso fetal.
D o ponto de v i s t a e x p e r i m e n t a l , os r e s u l t a d o s s ã o pouco d e m o n s t r a t i v o s ,
p a r t i c u l a r m e n t e porque os a n i m a i s utilizados s ã o roedores, c o m s i s t e m a n e r
-voso pouco desenvolvido, e s e b a s e i a m na pesquisa de a l t e r a ç õ e s h i s t o l ó g i c a s
do encéfalo, que s ã o g e r a l m e n t e i n c a r a c t e r í s t i c a s e i n c o n s t a n t e s . É possível
que f u t u r a s e x p e r i ê n c i a s c o m m a c a c o s f o r n e ç a m indicações m a i s precisas e,
e s p e c i a l m e n t e , que a pesquisa de a l t e r a ç õ e s e n z i m á t i c a s , e não a p e n a s m o r f o
-lógicas, e s c l a r e ç a o problema ( J o b3 8 ) .
F A T O R E S BIOQUÍMICOS ENDÓGENOS
GENETICAMENTE DETERMINADOS
Variedades gênicas — E m b o r a as m a n i f e s t a ç õ e s clínicas difiram a m p l a
-m e n t e e n t r e os c h a -m a d o s "defeitos inatos do -m e t a b o l i s -m o " , c e r t o s p o s t u l a d o s
c o m u n s a todos p o d e m s e r e s t a b e l e c i d o s ( C r o m e1 2
, H a g b e r g2 8
, H o l t3 1 ) :
1) A s a f e c ç õ e s s ã o b a s t a n t e raras. 2) O quadro clínico é geralmente do tipo
"tudo ou nada", n ã o se o b s e r v a n d o g r a d u a ç ã o d o s e f e i t o s clínicos, c o m o se o b s e r v a
n a s a l t e r a ç õ e s d o m e i o fisiológico. 3) E m g r a n d e p a r t e d e s s a s m o l é s t i a s mais
'de um órgão é comprometido; por isso, a i n v e s t i g a ç ã o c l i n i c a n ã o d e v e l i m i t a r - s e
a o s i s t e m a nervoso, m a s i n c l u i r todo o o r g a n i s m o . C o n s t i t u e m i m p o r t a n t e s e x e m plos de a c o m e t i m e n t o s i s t ê m i c o a d i s f u n ç ã o h e p á t i c a e / o u renal e a s a n o r m a l i -dades h e m a t o l ó g i c a s . 4) A alteração bioquímica é permanente e e s t á p r e s e n t e a n t e s d a i n s t a l a ç ã o do quadro clínico, de modo que, e m m u i t o s casos, é possível o d i a g n ó s t i c o pré-clínico. 5) J á e x i s t e m c o n d i ç õ e s para d e t e c t a r o s familiares h e t e ¬
rozigotos m e d i a n t e a n á l i s e s b i o q u í m i c a s , o q u e é de s u m a i m p o r t â n c i a seja q u a n t o
à e v e n t u a l p r e v e n ç ã o d a m o l é s t i a , seja e m r e l a ç ã o a o a c o n s e l h a m e n t o g e n é t i c o . 6 ) G e r a l m e n t e a evolução é progressiva. E m m u i t o s c a s o s o período de d e t e r i o r a ç ã o é r e l a t i v a m e n t e c u r t o e l i m i t a - s e à i n f â n c i a e n q u a n t o , e m outros, o l e n t o s o f r i m e n t o do s i s t e m a n e r v o s o pode ser p a r c i a l m e n t e m a s c a r a d o peio c o n t e m p o r â n e o d e s e n v o l -v i m e n t o n a t u r a l . D e regra, a e -v o l u ç ã o se t o r n a t a n t o m a i s lenta q u a n t o m a i s t a r d i o o início d a m o l é s t i a . 7 ) E m a l g u m a s d e s s a s d o e n ç a s os e f e i t o s c l í n i c o s p o d e m ser reversíveis, c o m o d e m o n s t r a a resposta a o t r a t a m e n t o da f e n i l c e t o n ú r i a e d a d e g e n e r a ç ã o h e p a t o l e n t i c u l a r , por e x e m p l o . 8 ) O d i a g n ó s t i c o é f a c i l i t a d o pelo f a t o de q u e d i v e r s a s condições a p r e s e n t a m quadro clínico e época de instalação
relativamente constantes. 9) A m a n i f e s t a ç ã o p r e d o m i n a n t e é o retardo mental. O s i s t e m a n e r v o s o seria propenso a r e a g i r a o s distúrbios bioquímicos por m e i o d e
a l t e r a ç õ e s q u e d e t e r m i n a r i a m , c o m o principal efeito, a d i s f u n ç ã o psíquica. 10) F r e q ü e n t e s s ã o a s convulsões que, g e r a l m e n t e , s e a s s o c i a m a o retardo m e n t a l e / o u d i f e r e n t e s m a n i f e s t a ç õ e s n e u r o l g i c a s . 11) A ataxia cerebelar é t a m b é m m a n i f e s t a ç ã o c o m u m e pode d o m i n a r o quadro clínico, c o m o s e verifica n a a b e t a l i p o p r o -t e i n e m i a , n a d o e n ç a de H a r -t n u p e n a leucodis-trofia m e -t a c r o m á -t i e a . 12) A uni¬
dade de estrutura e função é m u i t o m a i s e v i d e n t e no s i s t e m a n e r v o s o q u e e m o u t r o s
-bólica fôr g r a v e m e n t e c o m p r o m e t i d a . 12) Com e x c e ç ã o de a l g u m a s e n t i d a d e s (fe¬ n i l c e t o n ú r i a , g a l a c t o s e m i a ) , o p a t o l o g i s t a a i n d a n ã o e s t á e m c o n d i ç õ e s de e x p r e s s a r u m a opinião q u a n t o à reversibilidade de alterações estruturais incipientes, p o r q u a n t o s e u m a t e r i a l de e s t u d o p r o v é m q u a s e e x c l u s i v a m e n t e de c a s o s a v a n ç a d o s o u f a t a i s . 13) N e s s e s c a s o s a s alterações estruturais são quase sempres inespecíficas: o m e s m o tipo de p a t o l o g i a , s e j a lipidose, a t r o f i a s i s t ê m i c a o u leucodistrofia, por e x e m p l o , pode r e s u l t a r de d i f e r e n t e s f a l h a s e m r o t a s b i o q u í m i c a s . Cada u m dos processos a n a t o m o -p a t o l ó g i c o s -poderia ser considerado c o m o u m a "via n o r m a l comum", que -pode ser a t i n g i d a por v á r i a s c a u s a s m e t a b ó l i c a s c o n v e r g e n t e s . N ã o se n e g a , porém, a e x i s -t ê n c i a de cer-tos -t r a ç o s m o r f o l ó g i c o s próprios a d e -t e r m i n a d a s m o l é s -t i a s ; assim, n o g a r g u l i s m o , a par da lipidose n e u r o n a l c o m u m , h á u m a c ú m u l o m a i s específico de m u c o p o l i s s a c á r i d e s n a s m e n i n g e s e t e c i d o s c o n e c t i v o s s o m á t i c o s .
H o l t3 1
a p o n t a três m a n e i r a s para se c o n s e g u i r o diagnóstico bioquímico: 1) de-m o n s t r a ç ã o de q u a n t i d a d e s e x c e s s i v a s de de-m e t a b o l i t o s p r o x i de-m a l de-m e n t e ao bloqueio e n z i m á t i c o , que t r a n s p a r e c e m n a urina, s a n g u e o u líquido c e i a l o r r a q u e a n o — tal é o caso da f e n i l c e t o n ú r i a ; 2) d e m o n s t r a ç ã o de u m a d e f i c i ê n c i a de m e t a b o l i t o s norm a l norm e n t e p r e s e n t e s d i s t a l norm e n t e a o bloqueio e n z i norm á t i c o — a s s i norm se e x p l i c a a h i p o -g l i c e m i a na d o e n ç a por a c ú m u l o de -g l i c o -g ê n i o ; S) d e m o n s t r a ç ã o da a u s ê n c i a da própria e n z i m a , o q u e se verifica, por e x e m p l o , n a g a l a c t o s e m i a .
A s finalidades do diagnóstico préclínico, e m fase a s s i n t o m á t i c a , s ã o as s e -g u i n t e s : a) o r i e n t a r os p a i s q u a n t o a o p r o -g n ó s t i c o da d o e n ç a e q u a n t o a f u t u r o s filhos a n t e s que t r a n s c o r r a u m t e m p o m u i t o l o n g o ; b) possibilitar a i n s t i t u i ç ã o precoce de t r a t a m e n t o ; c) e s t a b e l e c e r se a d o e n ç a e s t á presente e m certos g r u p o s de indivíduos, e s p e c i a l m e n t e nos i r m ã o s d a c r i a n ç a a f e t a d a , e m c r i a n ç a s c o m q u a -dros clínicos s u g e s t i v o s , e e m c r i a n ç a s a d o t i v a s . E n t r e t a n t o , u m a t r i a g e m c o m p l e t a de c r i a n ç a s a s s i n t o m á t i c a s t e m duvidoso v a l o r porque a s m o l é s t i a s s ã o raras, porque m u i t o s r e s u l t a d o s n e g a t i v o s p o d e m ser r e g i s t r a d o s e erros f r e q ü e n t e m e n t e ocorrem. H o l t " a s s i n a l a q u e se d e v e decidir que c r i a n ç a testar, q u a n d o t e s t á l a , c o m o t e s -t á - l a e que a f e c ç õ e s -t e s -t a r .
A classificação das a f e c ç õ e s n e u r o l ó g i c a s da i n f â n c i a d e t e r m i n a d a s por f a t o r e s bioquímicos de o r i g e m g e n é t i c a c o n s t i t u i s e m p r e u m a t e n t a t i v a provisória, e m v i r t u d e do e x t r a o r d i n á r i o i n c r e m e n t o da n e u r o q u í m i c a , c u j o s progressos t ê m l e v a d o a p r o f u n d a s t r a n s f o r m a ç õ e s de c o n c e i t o s e t i o p a t o g ê n i c o s . A t u a l m e n t e , o d i a g n ó s t i c o d e s s a s m o l é s t i a s é f u n d a m e n t a l m e n t e l a b o r a t o r i a l e a c e s s o r i a m e n t e clínico, v i o -l e n t a n d o u m dos m a i s a r r a i g a d o s d o g m a s da N e u r o -l o g i a . Cita-se, c o m o e x e m p -l o s , a a b e t a l i p o p r o t e i n e m i a e a h e r e d o p a t i a a t á x i c a polineuritiforme, c u j a s s e m e l h a n ç a s c l í n i c a s são m a r c a n t e s , m a s que diferem p r o f u n d a m e n t e do p o n t o de v i s t a bioquí-m i c o . Mesbioquí-mo e s t e critério, a p a r e n t e bioquí-m e n t e t ã o rigoroso, n ã o b a s t a para diribioquí-mir t o d a s a s d ú v i d a s , pois f o r m a s de t r a n s i ç ã o e x i s t e m , e m que o quadro clínico e o d e f e i t o bioquímico q u a s e se e q u i v a l e m . Tal é o caso da g a n g l i o s i d o s e g e n e r a l i z a d a d e L a n d i n g e do g a r g u l i s m o : a m b a s se c a r a c t e r i z a m por sinais n e u r o l ó g i c o s , e s q u e -léticos e o u t r a s m a n i f e s t a ç õ e s c l í n i c a s e s t r e i t a m e n t e a p a r e n t a d a s , e, do ponto de v i s t a bioquímico, por a c ú m u l o n e u r o n a l de g a n g l i o s i d o s e visceral de m u c o p o l i s -s a c á r i d e -s 5 1
, 5 9 .
E s t a i n t e r e s s a n t e q u e s t ã o foi r e c e n t e m e n t e d i s c u t i d a por S u z u k i e c o l .5 7 . O a c ú m u l o de dois c o m p o s t o s diversos ( g a n g l i o s i d o s GMi e c e r a t o s s u l f a t o s ) na g a n -g l i o s i d o s e -g e n e r a l i z a d a n ã o i n v a l i d a r i a a teoria de falha de u m -g e n e e u m a e n z i m a . P o d e r i a h a v e r deficiência de u m a e n z i m a c o m a m p l a especificidade a t u a n d o sobre a m b a s a s s u b s t â n c i a s , que se d e p o s i t a r i a m e m ó r g ã o s diversos, o u e n t ã o d u a s enzi-m a s d i f e r e n t e s a t u a n d o sobre c a d a c o enzi-m p o s t o p o d e r i a enzi-m ter e enzi-m c o enzi-m u enzi-m u enzi-m a c a d e i a polipeptídica g o v e r n a d a por u m só g e n e . Contudo, S u z u k i e c o l .5 7
a i n d a n ã o desc a r t a m a possibilidade de que o a desc ú m u l o visdesceral de desc e r a t o s s u l f a t o n a g a n g l i o -s i d o -s e g e n e r a l i z a d a -s e j a um f e n ô m e n o -s e c u n d á r i o e n ã o m a n i f e -s t a ç ã o primária do d e f e i t o m e t a b ó l i c o .
S u z u k i e c o l .5 7
u m a c o n f i g u r a ç ã o β , a e n z i m a q u e romperia e s s a s l i g a ç õ e s d e v e r i a s e r a g a l a c t o s i d a s e β . A e v i d e n c i a ç ã o da a u s ê n c i a d e s s a e n z i m a e m c a s o s de g a n g l i o s i d o s e g e n e -ralizada, f e i t a por S a c r e z e c o l .4 8
, S e r i n g e e c o l .5 4
e Oleada e O'Brien p a r e c e t e r c o m p r o v a d o e s s a teoria. P o r outro lado, a d e m o n s t r a ç ã o d a d e f i c i ê n c i a d a m e s m a e n z i m a n a m o l é s t i a de H u r l e r ( M a c B r i n n e c o l .4 2
) v e i o ratificar a q u a s e i d e n t i d a d e n o s o l ó g i c a e n t r e a m o l é s t i a de L a n d i n g e o g a r g u l i s m o .
A i n d a a e s t e propósito, c a b e referir q u e o d e p ó s i t o de g a n g l i o s i d o s GM2 n o f í g a d o e b a ç o e m c a s o s d e m o l é s t i a de T a y - S a c h s ( E e g - O l o g s s o n e c o l .1 7
, S u z u k i e col. 57
), d e m o n s t r a q u e t a m b é m a idiotia a m a u r ó t i c a i n f a n t i l c o n s t i t u i u m a g a n -g l i o s i d o s e -g e n e r a l i z a d a ( S c h n e c k e c o l .5 1
) .
Lípides — A s neurolipidoses p o d e m ser a s s i m classificadas:
1 . Tesaurismoses lipídicas
1 . 1 G a n g l i o s i d o s e s
1 . 1 . 1 C o m p r o v a d a s
1 . 1 . 1 . 1 GMi — G a n g l i o s i d o s e g e n e r a l i z a d a ( L a n d i n g )
1 . 1 . 1 . 2 G M 2 — I d i o t i a a m a u r ó t i c a i n f a n t i l ( T a y - S a c h s )
1 . 1 . 2 P r o v á v e i s
1 . 1 . 2 . 1 Idiotia a m a u r ó t i c a i n f a n t i l t a r d i a ( B i e l s c h o w s k y )
1 . 1 . 2 . 2 I d i o t i a a m a u r ó t i c a j u v e n i l ( B a t t e n - M a y o u , S p i e l m e y e r - V o g t )
1 . 1 . 2 . 3 Idiotia a m a u r t i c a do a d u l t o ( K u f s )
1 . 2 E s f i n g o m i e l i n o s e s ( N i e m a n n - P i c k )
1 . 3 Glicocerebrosidoses ( G a u c h e r )
1 . 4 S u l f a t i d o s e s ( l e u c o d i s t r o f i a m e t a c r o m á t i c a , de S c h o l z )
1 . 5 Cerebrosidoses (Krabbe)
2 . Distúrbios generalizados do metabolismo lipidico
2.1 A l i p o p r o t e i n o s e s
2 . 1 . 1 A n a l f a l i p o p r o t e i n e m i a
2 . 1 . 2 A b e t a l i p o p r o t e i n e m i a ( B a s s e n e K o r n z w e i g )
2 . 2 Acido f i t â n i c o ( R e f s u m )
2 . 3 T r i e x o s i d o c e r a m i d o s ( F a b r y )
S e r i a fastidioso e n t r a r e m m i n ú c i a s sobre os quadros clínicos d e s s a s m o
-l é s t i a s , c e r t a m e n t e já de sobejo conhecidos. É, e n t r e t a n t o , n e c e s s á r i o frisar
a f r e q ü ê n c i a c o m que a retina é c o m p r o m e t i d a n e s s e grupo de m o l é s t i a s , p o
-dendo a m a n c h a v e r m e l h o - c e r e j a s e r e n c o n t r a d a t a m b é m na gangliosidose
g e n e r a l i z a d a ( 2 0 % dos c a s o s5 1
) , n a m o l é s t i a de N i e m a n n - P i c k ( 5 0 % dos
c a s o s2 3
) e n a leucodistrofia m e t a c r o m á t i c a ( r a r a m e n t e1 0
) . N e l a s predomina
o c o m p r o m e t i m e n t o encefálico, e m b o r a n e s t a ú l t i m a , nas alipoproteinemias 19, 20
e n a s m o l é s t i a s de R e f s u m 16, 5 5
e de F a b r y3 9
ocorra i m p o r t a n t e a c o m e t i
-m e n t o de n e r v o s periféricos.
E m a l g u m a s das lipidoses os e x a m e s paraclínicos p o d e m contribuir
A s gangliosidoses primárias c o m p r e e n d e m apenas a moléstia de T a y - S a c h s e a de Landing. Contudo, alterações quantitativas e / o u qualitativas dos gangliosidos t ê m sido observadas e m outras neuropatías dismetabólicas e a t é na panencefalite esclerosante subaguda (Schneck e c o l .5 1
) . Por outro lado, enquanto na forma de T a y S a c h s o distúrbio bioquímico já é b e m c o -nhecido, nas demais formas de idiotia a m a u r ó t i c a ainda p e r s i s t e m dúvidas, parecendo, porém, haver sempre acúmulo neuronal de g a n g l i o s i d o s4 1
. Quanto ao tipo de lípide cujo m e t a b o l i s m o se encontra a l t e r a d o : na m o -léstia de T a y - S a c h s é o gangliosido G M2 (Schneck e c o l .
5 1
) ; na m o l é s t i a de Landing, o GMi (Suzuki e c o l .5 7
) ; na de Niemann-Pick, a esfingomielina e o colesterol ( F r e d r i c k s o n2 3
) ; na de Gaucher, os glicocerebrosidos (Fredrick-s o n2 2
) ; na leucodistrofia metacromática, os sulfatidos (Austin e c o l .2
) ; na moléstia de Krabbe, os cerebrosidos, c o m deficiência dos sulfatidos e inversão do quociente entre ambos (Cumings 1 3
) ; na moléstia de Refsum, o ácido titânico ( D u m a s1 6
) ; na moléstia de Fabry, u m glicolípide neutro, constituído principalmente por u m triexosidoceramido (Kocen e T h o m a s3 9
) . Por outro lado, nas moléstias de B a s s e n - K o r n z w e i g e de Tangier há deficiên-cia, respectivamente, de lipoproteínas « e (3 e de lipoproteínas de baixa e de alta densidade 1 9
.
N o estado atual (1970) dos conhecimentos são as seguintes as enzimas provavelmente implicadas: na m o l é s t i a de T a y - S a c h s , a galactosiltransferase
( C u m i n g s1 3
) ; na de Landing, a galactosidase (3 (Okada e O ' B r i e n4 6
) ; na de N i e m a n n - P i c k , a esfingomielinase ( B r a d y5
) ; na de Gaucher, a glicoce¬ rebrosido-hidrolase (Brady e c o l .7
) ; na leucodistrofia metacromática, a aril¬ sulf a t a s e ( A u s t i n e c o l .2
, Mehl e J a t z k e w i t z4 3
) ; na m o l é s t i a de Fabry, a ceramido-triexosidase (Brady e c o l .6
) .
A herança nas neurolipidoses é g e r a l m e n t e do tipo autossômico recessivo, exceto na m o l é s t i a de Fabry, e m que é recessiva ligada ao sexo.
N ã o se dispõe de terapêutica específica para qualquer dessas afecções. E x c e t u a - s e a m o l é s t i a de Refsum, onde t ê m sido utilizadas dietas s e m cloro-fila, com resultados controvertidos ( C u m i n g s1 3
, D u m a s1 6 ) .
Mucopolissacárides — A gangliosidose generalizada ( G M i ) , como vimos, estabelece u m a ponte entre as lipidoses e as mucopolissacaridoses. E n t r e e s t a s incluem-se o gargulismo e suas variantes (Tabela 2 ) .
N o gargulismo, segundo vários autores, o a c ú m u l o neuronal de gangliosidos (GMi, G M 2 , GM3) seria secundário e a ligação entre eles e os m u c o -polissacárides seria feita pela h e x o s a m i n a ( I o n a s e s c u3 5
) . N a m o l é s t i a de Hurler o defeito enzimático primário parece ser a deficiência da galactosi-dase β (MacBrinn e c o l .4 2
) .
Os heterozigotos a p r e s e n t a m a u m e n t o da excreção urinária de m u c o -polissacárides (Teller e col., cit. por I o n a s e s c u3 5
) .
Carboidratos — N a s numerosas formas de glicogenose são e s s e n c i a l m e n t e acometidos os m ú s c u l o s esqueléticos e cardíaco ( B r a y8
tidades nos neurônios da m e d u l a e do encéfalo. N a s formas hepáticas de glicogenose, especialmente no tipo 1 (doença de Von Gierke), o s i s t e m a ner-voso pode ser indiretamente lesado pelas crises de hipoglicemia e acidose. A doença de McArdle (tipo 5) se caracteriza por crises de mialgia e fra-queza m u s c u l a r provocadas pelo exercício. Contudo, aquela e m que o sis-t e m a nervoso é m a i s afesis-tado é o sis-tipo 8, descrisis-to e m 1966 por H u g e col. 3 3
, e que se caracteriza por espasticidade, a t a x i a e retardo mental.
A s hipoglicemias idiopáticas f o r m a m u m grupo nosológico complexo, no qual vários tipos foram individualizados, entre os quais a hipoglicemia sen-sível à leucina (Cochrane e P a y n e ) e as hipoglicemias tipo McQuarrie, c o m hipersensibilidade à insulina ( L a m y e c o l .4 0
) . Embora a melhora espon-t â n e a seja freqüenespon-te, m u i espon-t a s crianças v ê m a apresenespon-tar lesões cerebrais irreversíveis, responsáveis por debilidade mental, convulsões rebeldes, desor-dens da conduta e m e s m o sinais neurológicos focais ( B r a y8
) .
A intolerância hereditária à frutose é s e m e l h a n t e à galactosemia, e m -bora a s anomalias bioquímicas s e j a m inteiramente diversas ( W i l s o n6 2
) : na primeira falta a 1-fosfofruto-aldolase e, na segunda, a galactose-l-fosfato-uri¬ diltransferase. N e s t a s afecções a galactose e a g a l a c t o s e l f o s f a t o a c u m u l a m -s e no-s tecido-s e líquido-s orgânico-s, exercendo u m efeito tóxico -sobre o encé-falo ( B i c k e l4
) , que só é reconhecido após t e r e m decorrido várias s e m a n a s ; por isso o t r a t a m e n t o precoce é t ã o importante quanto na fenilcetonúria. H a g b e r g2 8
c h a m a a a t e n ç ã o para a importância da hipoglicemia e das con-vulsões.
N a epilepsia mioclônica progressiva, forma de Lafora, verifica-se a pre-sença de corpúsculos intracelulares, não s ó nos neurônios, como nas vísceras e m ú s c u l o s . A e x a t a natureza bioquímica dessas inclusões ainda não e s t á inteiramente esclarecida ( J a n e w a y e c o l .3 6
) . Os estudos m a i s r e c e n t e s t e n -d e m a consi-derá-las constituí-das por polímeros -de glicose; as pequenas quan-tidades de proteínas, ou de mucoproteínas ou mucopolissacárides, que nelas e x i s t e m , poderiam representar constituintes secundários ( S a k a i e c o l .5 0
, Yokoi e col. 6 5
) .
U m a rara afecção a t u a l m e n t e incluída n e s t e grupo é a encefalomielite necrosante infantil 12, 13, 6 2
, descrita por Leigh e m 1951 e caracterizada clínica e a n á t o m o - p a t o l ò g i c a m e n t e por u m quadro s e m e l h a n t e ao da encefalopatia de W e r n i c k e ( C r o m e1 2
) . D o ponto de v i s t a bioquímico haveria, segundo alguns, u m a deficiência de tiamina, c o m alteração do m e t a b o l i s m o dos piruvatos
(Cumings 1 3 ) .
O metabolismo dos hidratos de carbônio foi t a m b é m estudado na moléstia de Friedreich, tendo sido assinalada a elevada freqüência de curvas glicêmicas do tipo diabético ( C u m i n g s1 3
) , b e m como a existência de alterações enzimá-ticas no tecido cerebral levando de u m a rota glicolítica a uma via oxidativa direta no m e t a b o l i s m o dos carboidratos ( R o b i n s o n4 7
Aminoácidos — Os distúrbios do metabolismo dos aminoácidos se enqua-d r a m e s t r i t a m e n t e no conceito enqua-de "erros inatos enqua-do metabolismo", introenqua-duzienqua-do por Garrod 2 5
e m 1908: todos e n v o l v e m u m a deficiência g e n e t i c a m e n t e deter-minada e m uma enzima ou e m u m mediador proteico necessário ao transporte de certos aminoácidos para dentro ou fora das células (como na m o l é s t i a de H a r t n u p ) 1 8
. Todas as enzimas são proteínas e são codificadas, por cadeias de ácido desoxirribonuclêico que c o n s t i t u e m os genes. U m a alteração e m u m desses genes — m u t a ç ã o — poderá ou evitar a formação do polipeptídio e m c a u s a ou produzir u m a proteína destituída de propriedades catalíticas, isto é, u m a variante inativa da enzima ( W o o l f6 3
) .
H á 9 a m i n o á c i d o s e s s e n c i a i s ao o r g a n i s m o h u m a n o que d e v e m ser fornecidos p e l a a l i m e n t a ç ã o ; o u t r o s 12 ocorrem e m p r o t e í n a s do o r g a n i s m o e t ê m o r i g e m e n d ó g e n a ; outros, ainda, s ã o b i o s s i n t e t i z a d o s e f u n c i o n a m c o m o m e t a b o l i t o s i n t e r m e d i á -rios. Cada u m d e s t e s a m i n o á c i d o s n ã o e s s e n c i a i s é n o r m a l m e n t e c a t a b o l i z a d o por u m a série de r e a ç õ e s c a t a l i s a d a s por e n z i m a s específicas. A f a l t a de u m a e n z i m a a c a r r e t a r á o a c ú m u l o de seu s u b s t r a t o . N e s s e s c a s o s a restrição d i e t é t i c a será inútil, pois o o r g a n i s m o s i n t e t i z a r a p i d a m e n t e o a m i n o á c i d o .
A s aminoacidúrias primárias são divididas e m dois grupos 8 , 1 8
: nas ami¬ noacidúrias por transbordamento, u m defeito enzimático determina o a c ú m u l o de u m ou mais aminoácidos nos tecidos e no sangue, resultando aminoaci-dúria por a u m e n t o da filtração glomerular, ao passo que nas aminoaciaminoaci-dúrias de transporte h á defeito na absorção intestinal, ou na reabsorção tubular, o u na transposição das m e m b r a n a s celulares, de u m ou m a i s aminoácidos, cuja concentração sangüínea é normal ou baixa.
Distúrbios primários de aminoácidos essenciais — D e n t r e as afecções des-critas, foram verificadas manifestações neurológicas na fenilcetonúria, doen-ça da urina c o m odor de xarope de bordo, hipervalinemia, homocistinúria, triptofanemia, hiperlisinemia, intolerância congênita à lisina.
Distúrbios primários de aminoácidos não essenciais — H á comprometi-m e n t o do s i s t e comprometi-m a nervoso na tirosinose, cistationinúria, hiperglicinecomprometi-mia, aci¬ dúria argininossuccínica, citrulinemia, ornitinemia, histidinemia, carnosinúria, hiperbetaalaninemia, hiperprolinemia. Os tipos de defeitos metabólicos e os ó r g ã o s e m que foram demonstrados c o n s t a m da tabela 4.
Aminoacidúrias de transporte — H á m a n i f e s t a ç õ e s neurológicas na doen-ça de Hartnup, na síndrome de disabsorção de metionina, na prolinúria.
W o o l f6 4
considera as seguintes m a n i f e s t a ç õ e s neurológicas s u g e s t i v a s de alteração congênita do m e t a b o l i s m o dos a m i n o á c i d o s : retardo mental, convul-sões, a t a x i a e desordens da fala.
Hiperuricemia — Descrita e m 1959 por Catei e S c h m i d t (cit. por W i l -s o n6 2
riores a 10 m g / 1 0 0 ml. O defeito bioquímico consiste na a u s ê n c i a de fosfor-ribosiltransferase da hipoxantina e guanina (Seegmiller e c o l .5 3
) . A afec-ção é transmitida por gene ligado ao sexo.
Metais — A degeneração hepatolenticular é, s e m dúvida, u m a das afec-ções neurológicas de etiopatogenia melhor c o n h e c i d a9
. A alteração do m e -tabolismo do cobre é a desordem bioquímica fundamental, e a enzima não sintetizada é a cobre-oxidase, a ceruloplasmina. N o soro sangüíneo n o t a - s e a u s ê n c i a desta enzima, redução dos valores do cobre total e elevação dos do cobre livre, não-ceruloplasmínico. N a urina observa-se elevação da con-centração de cobre e de aminoácidos. A d o s a g e m de cobre no fígado revela valores superiores a 30 m g / 1 0 0 g, peso seco ( C u m i n g s1 3
) .
A hemocromatose idiopática é e x t r e m a m e n t e rara na infância. E n t r e -tanto, Finch e F i n c h 2 0
neurológicas g e r a l m e n t e a s s u m e m o c a r á t e r de polineuropatia periférica, m e s -m o que não haja coexistência de diabetes; sinais de c o -m p r o -m e t i -m e n t o d o s i s t e m a nervoso central são raros e p r o v a v e l m e n t e não p o s s u e m n e x o e t i o -lógico c o m a hemocromatose.
Variedades cromossômicas — D a s anomalias n u m é r i c a s ressalta a trissomia
2 1 do mongolismo. D e n t r e as anomalias dos cromossomos sexuais o compro-m e t i compro-m e n t o do s i s t e compro-m a nervoso é compro-m a i s grave e compro-m a i s freqüente na síndrocompro-me
de K l i n e f e l t e r e na triploidia X (Turpin e L e j e u n e6 1
) .
N o mongolismo, J e r o m e e col. 3 7
observaram u m distúrbio do m e t a b o l i s m o do triptofânio, não existindo, porém, como na fenilcetonúria, bloqueio da transformação do ácido 5-hidroxiindolacético.
S t e r n5 6
salienta que n ã o há razão para esperar que as alterações bioquímicas no mongolismo se a s s e m e l h e m à s causadas por modificações mu¬ tacionais puntiformes, sendo mais provável que haja m a i o r variabilidade dos parâmetros metabólâicos. O autor afirma que ainda e s t a m o s longe de c o m preender como a trissomia a f e t a o m e t a b o l i s m o e c o m o e s s e s distúrbios m e -tabólicos a f e t a m o psiquismo.
DISTÚRBIOS EM ROTAS METABÓLICAS NORMAIS
T r a t a - s e de alterações bioquímicas conseqüentes à insuficiência hepática e / o u renal, sobressaindo entre elas a encefalopatia portossistêmica. A s de-sordens bioquímicas s ã o numerosas e complexas, n ã o cabendo no â m b i t o d e s t e relatório.
C O N C L U S Ã O
Ainda são oportunas as palavras de H o l t3 1
, ao t r a t a r dos aspectos bioquímicos da Neurologia I n f a n t i l : "O rápido progresso dos últimos anos criou u m a s i t u a ç ã o e m que é fácil o clínico atemorizar-se e e n t ã o m a n d a r realizar t e s t e s bioquímicos na esperança de que u m a destas condições seja encontrada. D e v e m o s conhecer as limitações dos t e s t e s bioquímicos, que s ã o mais fáceis de requisitar do que de realizar. E l e s s ã o dispendiosos e de-morados e g e r a l m e n t e só d e m o n s t r a m o estado de u m a substância e m deter-minado m o m e n t o . É preciso estar certo de que os t e s t e s bioquímicos f o r a m selecionados cuidadosamente, realizados no m o m e n t o adequado e de m a n e i r a correta e, para tanto, o clínico e o bioquímico d e v e m entrosarse e s t r e i t a -m e n t e e -m todas as ocasiões".
R E F E R Ê N C I A S
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4 9 . S A C R E Z , R.; J U I F , J . G.; G I G O N N E T , J . M. & G R U N E R , J . E . — L a m a l a d i e d e L a n d i n g , o u i d i o t i e a m a u r o t i q u e i n f a n t i l e p r é c o c e a v e c g a n g l i o s i d o s e g é n é ¬ r a l i z é e d e t y p e GMi. P é d i a t r i e 2 2 : 1 4 3 , 1967.
5 0 . S A K A I , M.; A U S T I N , J.; W I T M E R , F . & T R U E B , L. — S t u d i e s in m y o c l o n u s e p i l e p s y ( L a f o r a b o d y f o r m ) : p o l y g l u c o s a n s in t h e s y s t e m i c d e p o s i t s of m y o -c l o n u s e p i l e p s y a n d i n -c o r p o r a a m y l a -c e a . N e u r o l o g y ( M i n n e a p o l i s ) 2 0 : 1 6 0 , 1970.
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5 2 . S C O T T , C. R.; L A G U N O F F , D . & T R U M P , B . F . — F a m i l i a l n e u r o v i s c e r a l l i p i -dosis. J . P e d i a t . 7 1 : 3 5 7 , 1967.
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5 5 . S P I N A - F R A N Ç A , A.; A N G H I N A H , A. & M A T T O S I N H O - F R A N Ç A , L. C. — He¬ r e d o p a t i a a t á t i c a p o l i n e u r i t i f o r m e . A r q . N e u r o - p s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 2 6 : 1 6 5 , 1968.
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g a n g l i o s i d o s i s ( g e n e r a l i z e d g a n g l i o s i d o s i s ) . J . N e u r o p a t h , e x p . N e u r o l . 2 8 : 2 5 , 1969.
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