Performance e Empoderamento

1. Introduction

La modulation de l’action des glucocorticoïdes s’exerce à différents niveaux, tous susceptibles de

présenter une dysfonction. Brièvement, en amont se situe l’axe HPA dont la mobilisation peut être

défectueuse (i) au niveau central : défaut de stimulation et/ou sécrétion de CRF au niveau du PVN ; (ii) au

niveau périphérique : défaut de synthèse de POMC et/ou de sécrétion d’ACTH au niveau de l’hypophyse

antérieure, défaut de stimulation et/ou de sécrétion de corticostérone dans le cortex surrénal. En aval, la

disponibilité des glucocorticoïdes au cellules et leur activité intracellulaire (cytosolique ou nucléaire) sont

modulées par la CBG, les enzymes 11β-HSD et les récepteurs aux glucocorticoïdes.

Le premier point sur lequel il est important d’insister est l’inadéquation fondementale de la variable

de jugement. La corticostéronémie est une variable qui ne reflète pas nécessairement la qualité de la

réponse du signal des glucocorticoïdes puisque l’action de ces derniers est cellulaire et qu’une partie du

métabolisme glucocorticoïdergique est intracellulaire. Elle reflète le niveau d’activation de la chaîne HPA

et non son efficacité. Cette dernière s’apprécie par l’émergence d’une pathologie que nous avons explicitée

sous l’appellation d’intolérance à la chaleur. Le déficit de glucocorticoïdes plasmatiques n’est donc qu’un

maillon de chaîne, voire même du cercle vicieux, dont la prépondérance reste à vérifier, d’autant plus que

le niveau absolu est assez élevé chez les animaux intolérants par rapport aux valeurs basales.

2. La fonctionnalité de l’axe HPA

La fonctionnalité de l’axe HPA a déjà été discutée dans le chapitre précédent (III.B.2, page 130).

Aucune dysfonction majeure n’a été décelée aux différents niveaux de l’axe : la diminution de l’ACTH

plasmatique est en relation avec la dimunition de la corticostérone chez les animaux intolérants excluant

une déficience du cortex surrénalien. Cette diminution d’ACTH n’est en revanche pas en relation avec une

diminution de l’expression des ARNm de POMC ou de CRF (résultats à considérer avec précaution

compte tenu des facteurs confondants précédemment évoqués). En outre, la régulation de la mobilisation

de l’axe HPA est sous influence de nombreuses et complexes modulations non analysées. Néanmoins,

deux hypothèses peuvent être émises quant à la diminution de sécrétion d’ACTH : (i) une intégration

inadéquate des signaux de stress avec pour conséquence une réaction insuffisante en rapport à la charge

allostasique générée ou (ii) une incapacité de sécréter de nouvelles protéines car une puissance de crête a

déjà été atteinte (état de stress dépassé caractérisé par une évolution vers un épuisement rapide).

3. Disponibilité et métabolisme cellulaire des glucocorticoïdes

a. Disponibilité cellulaire des glucocorticoïdes

La disponibilité des glucocorticoïdes aux cellules est modulée en premier lieu par la CBG, qui, liée à

la corticostérone, la maintient sous forme inactive. Peu de données sont disponibles sur les effets de la

chaleur sur la CBG, une absence d’effet à 4h [194] ou une inhibition à 7 jours [189] sont observées. Il est

raisonnable de suspecter dans ce cas un effet similaire à celui du stress qui réduit la concentration de la

CBG 6,5 heures après « inescapable tail shok » [145] par une action des glucocorticoïdes via le récepteur

GR [461]. Cependant, les délais d’action de cet effet inhibiteur est trop long pour que ce mécanisme soit

impliqué dans une augmentation de la disponibilité des glucocorticoïdes aux cellules chez nos animaux

tolérants à la chaleur. Néanmoins, les intolérants à la chaleur peuvent présenter des concentrations de

CBG sanguine de base plus importante, une moindre efficacité de l’internalisation de la CBG complexée à

la corticostérone ou une synthèse locale intra-cellulaire de CBG plus élevée, les trois cas aboutissant à une

réduction de la signalisation glucocorticoïdergique et donc de leurs effets anti-inflammatoires.

Au niveau des cellules endothéliales des capillaires de la BHE, la P-glycoprotéine, produite par le

gène « multidrug-resistance gene » (MRD) protège le SNC de l’intrusion de substances systémiques dans le

cerveau via une exportation active [451]. L’accès des glucocorticoïdes endogènes au cerveau est aussi

contrôlé par ce transporteur [344, 373]. Les souris KO pour le gène MDR montrent une réduction de la

mobilisation de l’axe HPA, suggérant une augmentation du rétrocontrôle inhibiteur via une accumulation

de glucocorticoïdes au niveau des neurones hypohalamiques [344]. L’existence d’un polymorphisme du

concentration tissulaire et leur efficacité thérapeutique [197]. Le blocage de ces « transporteurs stéroïdiens

membranaires » provoque un effet anti-dépresseur [373]. Chez nos rats intolérants à la chaleur, une

surexpression de cette protéine pourrait réduire les concentrations de glucocorticoïdes au niveau du tissu

cérébral, réduisant ainsi leurs effets anti-inflammatoires et du même coup la tolérance à la chaleur.

b. Métabolisme cellulaire des glucocorticoïdes

Une véritable régulation locale du taux de glucocorticoïdes libres est exercée par la présence

intracellulaire des enzymes 11β-HSD : la 11β-HSD2 détruit la corticostérone en 11-déhydrocorticostérone

alors que la 11β-HSD1 la régénère [199] (II.C.2.b., page 49). Ce métabolisme est sensible au stress

puisqu’en aigu, il entraîne une activation de la 11β-HSD1 et une augmentation de son expression [199]. Le

dernier effet pourrait passer par une activation du complexe GR-glucocorticoïdes, étant donné que le gène

11β-HSD contient un promoteur GRE. Cependant, le délai d’apparition des protéines 11β-HSD1

fonctionnelles est probablement supérieur à 90 min puisqu’il est génomique. L’hypothèse d’un défaut

d’expression de la 11β-HSD1 en réponse à la chaleur reste peu probable chez les animaux intolérants, le

délai d’action de ce mécanisme étant trop long. Un défaut d’activité enzymatique de la 11β-HSD1 peut en

revanche être suspecté à l’origine de leur plus grande vulnérabilité. On peut aussi émettre l’hypothèse d’un

niveau basal de 11β-HSD1 anormalement faible chez les animaux intolérants.

c. Conclusion

Il peut donc exister un déséquilibre entre une demande excessive et une disponibilité insuffisante.

Ceci suggère qu’il puisse exister un cercle vicieux, la moindre disponibilité laissant la main aux mécanismes

cellulaires délétères, ce qui entraîne une augmentation de la demande qui ne peut être satisfaite…

4. La fonctionnalité des récepteurs aux glucocorticoïdes

a. Conséquences biologiques d’une dysfonction

La fonctionnalité des récepteurs aux glucocorticoïdes peut être altérée selon diverses modalités : (i)

une anomalie fonctionnelle d’un des récepteurs traduisant un polymorphisme de gène, (ii) une

modification du fonctionnement des récepteurs par les conditions du stress chaud. Dans tous les cas, il

survient un déséquilibre des 2 voies MR/GR conduisant à un signal mal équilibré dont le tableau

psychobiologique peut être esquissé sur la base des études de biologie moléculaire relatives aux animaux

rendus déficients aux GR. Les souris GR

+/-

[394] et les souris knock-out GR [50] adoptent un

comportement dépressif lorsqu’elles sont exposées à des situations environnementales aversives,

représentant ainsi de bons modèles d’étude de dépression. 90% des souris knock-out GR ne sont pas

viables avec une insuffisance respiratoire [94].

b. Isoformes GR et polymorphisme génétique

Isoformes GR

L’existence de différents isoformes de GR serait impliquée dans la modulation de la signalisation des

glucocorticoïdes. Le gène GR contient 9 exons dont les premier et dernier sont soumis à des épissages

alternatifs, générant différents variants d’ARNm, parmi lesquels les GRα et β sont les deux plus

abondants. Le GRα est exprimé de manière ubiquitaire et fonctionnellement activé par les

glucocorticoïdes. Le GRβ, incapable de se lier aux glucocorticoïdes, ne peut activer la transcription et

inhibe même l’action du GRα. Sa distribution est en revanche plus sélective et se trouve à des

concentrations généralement inférieures à celles des GRα [119, 128, 402, 546]. Le niveau relatif de ces

isoformes influence donc la sensibilité des cellules aux glucocorticoïdes et le rendement de la transduction

du signal glucocorticoïdes. Une diminution de la synthèse de GRβ pourrait être associée à une

hypersensibilité aux glucocorticoïdes alors qu’une forte expression des GRβ, par exemple sous une

stimulation par IL-2 et IL-4 [412], pourrait s’accompagner d’une relative résistance aux glucocorticoïdes.

Polymorphisme génétique

Chez l’homme, certaines mutations du gène codant pour le GR sont associées à l’émergence de

pathologies cardio-vasculaires et métaboliques et dépressives. A un moindre degré, ce polymorphisme est

responsable de la variabilité de la sensibilité aux glucocorticoïdes observée dans la population normale par

la modulation des capacités de transactivation et de transrépression des GR [119, 206, 410, 490-492, 528,

546]. Les polymorphismes N363S et BclI sont associés à une hypersensibilité aux glucocorticoïdes,

conduisant à une élévation de l’index de masse corporelle, une hypersensibilité à la sécrétion d’insuline et

une augmentation des taux de cholestérol (syndrome métabolique [402]). Inversement, le polymorphisme

ER22/23EK est associé à une résistance aux glucocorticoïdes modérée, conduisant à un meilleur équilibre

métabolique et un risque de démence réduit chez les personnes âgées [492]. Enfin, les porteurs des

polymorphismes BclI et ER22/23EK sont plus susceptibles de développer un syndrome dépressif [490].

Conséquences dans la tolérance à la chaleur

Chez nos animaux non triés génétiquement (OFA Sprague-Dawley fournis par Iffa Credo–Charles

River, élévation de l’Arbresles), il est possible que les isoformes et le polymorphisme interviennent dans la

modulation de la signalisation des glucocorticoïdes et donc prennent une responsabilité dans l’apparition

de l’intolérance à la chaleur. En effet, une résistance aux glucocorticoïdes peut conduire à une moindre

activité anti-inflammatoire (moindre activation de la transcription des ARNm IκB, réduction de la

répression des ARNm IL-1β et TNF-α par la voie NF-κB et par voie directe) et donc une moindre

tolérance à la chaleur. Cette hypothèse appelle une analyse des différents récepteurs exprimés par les

animaux en fonction de leur statut.

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